vijesti

Kaheksija je sistemska bolest karakterizirana gubitkom težine, atrofijom mišićnog i masnog tkiva te sistemskom upalom. Kaheksija je jedna od glavnih komplikacija i uzroka smrti kod pacijenata oboljelih od raka. Procjenjuje se da incidencija kaheksije kod pacijenata oboljelih od raka može doseći 25% do 70%, a oko 9 milijuna ljudi diljem svijeta pati od kaheksije svake godine, od kojih se očekuje da će 80% umrijeti unutar jedne godine od dijagnoze. Osim toga, kaheksija značajno utječe na kvalitetu života pacijenata i pogoršava toksičnost povezanu s liječenjem.

Učinkovita intervencija kaheksije od velikog je značaja za poboljšanje kvalitete života i prognoze pacijenata oboljelih od raka. Međutim, unatoč određenom napretku u proučavanju patofizioloških mehanizama kaheksije, mnogi lijekovi razvijeni na temelju mogućih mehanizama samo su djelomično učinkoviti ili neučinkoviti. Trenutno ne postoji učinkovit tretman koji je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA).

Kaheksija (sindrom propadanja) vrlo je česta kod pacijenata s mnogim vrstama raka, što često rezultira gubitkom težine, propadanjem mišića, smanjenom kvalitetom života, oštećenom funkcijom i skraćenim preživljavanjem. Prema međunarodno dogovorenim standardima, ovaj multifaktorski sindrom definiran je kao indeks tjelesne mase (ITM, težina [kg] podijeljena s visinom [m] na kvadrat) manji od 20 ili, kod pacijenata sa sarkopenijom, gubitak težine veći od 5% u šest mjeseci ili gubitak težine veći od 2%. Trenutno u Sjedinjenim Državama i Europi nisu odobreni lijekovi posebno za liječenje kaheksije raka, što rezultira ograničenim mogućnostima liječenja.
Nedavne smjernice koje preporučuju niske doze olanzapina za poboljšanje apetita i težine kod pacijenata s uznapredovalim rakom uglavnom se temelje na rezultatima studije provedene u jednom centru. Osim toga, kratkotrajna primjena analoga progesterona ili glukokortikoida može donijeti ograničene koristi, ali postoji rizik od nuspojava (poput upotrebe progesterona povezane s tromboembolijskim događajima). Klinička ispitivanja drugih lijekova nisu pokazala dovoljnu učinkovitost za dobivanje regulatornog odobrenja. Iako je anamorin (oralna verzija peptida koji oslobađaju hormon rasta) odobren u Japanu za liječenje kaheksije raka, lijek je samo do određene mjere povećao sastav tijela, nije poboljšao snagu stiska i na kraju ga nije odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA). Postoji hitna potreba za sigurnim, učinkovitim i ciljanim tretmanima za kaheksiju raka.
Faktor diferencijacije rasta 15 (GDF-15) je citokin induciran stresom koji se veže na protein sličan receptoru alfa (GFRAL) iz porodice neurotrofičnih faktora izvedenih iz glije u stražnjem dijelu mozga. Put GDF-15-GFRAL identificiran je kao glavni regulator anoreksije i regulacije težine te igra ulogu u patogenezi kaheksije. U životinjskim modelima, GDF-15 može izazvati kaheksiju, a inhibicija GDF-15 može ublažiti ovaj simptom. Osim toga, povišene razine GDF-15 kod pacijenata oboljelih od raka povezane su sa smanjenom tjelesnom težinom i masom skeletnih mišića, smanjenom snagom i skraćenim preživljavanjem, što naglašava vrijednost GDF-15 kao potencijalne terapijske mete.
Ponsegromab (PF-06946860) je visoko selektivno humanizirano monoklonsko antitijelo sposobno vezati se na cirkulirajući GDF-15, čime inhibira njegovu interakciju s GFRAL receptorom. U malom otvorenom ispitivanju faze 1b, 10 pacijenata s kancerogenom kaheksijom i povišenim razinama cirkulirajućeg GDF-15 liječeno je ponsegromabom i pokazalo je poboljšanja u težini, apetitu i tjelesnoj aktivnosti, dok su razine serumskog GDF-15 bile inhibirane, a nuspojave niske. Na temelju toga proveli smo kliničko ispitivanje faze 2 kako bismo procijenili sigurnost i učinkovitost ponsegromaba kod pacijenata s kancerogenom kaheksijom s povišenim razinama cirkulirajućeg GDF-15, u usporedbi s placebom, kako bismo testirali hipotezu da je GDF-15 primarni patogenetski faktor bolesti.
U studiju su uključeni odrasli pacijenti s kaheksijom povezanom s rakom (nemikrocelularnim rakom pluća, rakom gušterače ili kolorektalnim rakom) s razinom GDF-15 u serumu od najmanje 1500 pg/ml, rezultatom tjelesne spremnosti prema ECOG-u (Eastern Tumor Consortium) ≤3 i očekivanim životnim vijekom od najmanje 4 mjeseca.
Uključeni pacijenti nasumično su raspoređeni u skupine koje su primale 3 doze ponsegromaba od 100 mg, 200 mg ili 400 mg ili placeba, potkožno svaka 4 tjedna u omjeru 1:1:1. Primarni cilj istraživanja bila je promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 tjedana. Ključni sekundarni cilj istraživanja bila je promjena od početne vrijednosti u rezultatu podskale anoreksijske kaheksije (FAACT-ACS), procjeni terapijske funkcije za anoreksijsku kaheksiju. Ostali sekundarni ciljevi istraživanja uključivali su rezultate dnevnika simptoma kaheksije povezane s rakom, početne promjene u tjelesnoj aktivnosti i ciljeve istraživanja hoda mjerene pomoću nosivih digitalnih zdravstvenih uređaja. Minimalni zahtjevi za vrijeme nošenja unaprijed su određeni. Procjena sigurnosti uključivala je broj nuspojava tijekom liječenja, rezultate laboratorijskih pretraga, vitalne znakove i elektrokardiograme. Eksplorativni ciljevi istraživanja uključivali su početne promjene indeksa lumbalnih skeletnih mišića (površina skeletnih mišića podijeljena s kvadratom visine) povezanih sa sistemskim skeletnim mišićima.

Ukupno 187 pacijenata nasumično je raspoređeno u skupine koje su primale ponsegromab 100 mg (46 pacijenata), 200 mg (46 pacijenata), 400 mg (50 pacijenata) ili placebo (45 pacijenata). Sedamdeset četiri (40 posto) imalo je nemikrocelularni karcinom pluća, 59 (32 posto) rak gušterače, a 54 (29 posto) kolorektalni karcinom.
Razlike između skupina koje su primale 100 mg, 200 mg i 400 mg te placeba bile su 1,22 kg, 1,92 kg i 2,81 kg.

Slika prikazuje primarni cilj (promjena tjelesne težine od početne vrijednosti do 12 tjedana) za pacijente s kaheksijom raka u skupinama koje su primale ponsegromab i placebo. Nakon prilagodbe za konkurentski rizik od smrti i druge istodobne događaje, poput prekida liječenja, primarni cilj analiziran je stratificiranim Emax modelom korištenjem rezultata Bayesove zajedničke longitudinalne analize iz 12. tjedna (lijevo). Primarni ciljevi također su analizirani na sličan način, korištenjem procijenjenih ciljeva za stvarno liječenje, gdje su opažanja nakon svih istodobnih događaja skraćena (desna slika). Intervali pouzdanosti (naznačeni u članku

Učinak 400 mg ponsegromaba na tjelesnu težinu bio je konzistentan u svim glavnim unaprijed određenim podskupinama, uključujući vrstu raka, kvartil razine GDF-15 u serumu, izloženost kemoterapiji na bazi platine, indeks tjelesne mase (BMI) i početnu sistemsku upalu. Promjena težine bila je konzistentna s inhibicijom GDF-15 nakon 12 tjedana.

Odabir ključnih podskupina temeljio se na post-hoc Bayesovoj združenoj longitudinalnoj analizi, koja je provedena nakon prilagodbe za kompetitivni rizik smrti na temelju procijenjenog cilja strategije liječenja. Intervali pouzdanosti ne smiju se koristiti kao zamjena za testiranje hipoteza bez višestrukih prilagodbi. BMI predstavlja indeks tjelesne mase, CRP predstavlja C-reaktivni protein, a GDF-15 predstavlja faktor diferencijacije rasta 15.
Na početku istraživanja, veći udio pacijenata u skupini koja je primala ponsegromab od 200 mg nije prijavio smanjenje apetita; u usporedbi s placebom, pacijenti u skupinama koje su primale ponsegromab od 100 mg i 400 mg prijavili su poboljšanje apetita u odnosu na početak nakon 12 tjedana, s povećanjem FAACT-ACS rezultata od 4,12 odnosno 4,5077. Nije bilo značajne razlike u FAACT-ACS rezultatima između skupine koja je primala 200 mg i skupine koja je primala placebo.
Zbog unaprijed određenih zahtjeva za vrijeme nošenja i problema s uređajem, 59 odnosno 68 pacijenata dostavilo je podatke o promjenama tjelesne aktivnosti i krajnjih točaka hoda u odnosu na početne vrijednosti. Među tim pacijentima, u usporedbi s placebo skupinom, pacijenti u skupini od 400 mg imali su povećanje ukupne aktivnosti nakon 12 tjedana, s povećanjem od 72 minute nesjedeće tjelesne aktivnosti dnevno. Osim toga, skupina od 400 mg također je imala povećanje indeksa lumbalnih skeletnih mišića u 12. tjednu.
Incidencija nuspojava bila je 70% u skupini koja je primala ponsegromab, u usporedbi s 80% u skupini koja je primala placebo, a javila se u 90% pacijenata koji su istodobno primali sistemsku antitumorsku terapiju. Incidencija mučnine i povraćanja bila je niža u skupini koja je primala ponsegromab.