vijesti

Odgovor na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), također poznat kao sindrom preosjetljivosti inducirane lijekom, teška je kožna nuspojava posredovana T-stanicama koju karakteriziraju osip, vrućica, zahvaćenost unutarnjih organa i sistemski simptomi nakon dulje upotrebe određenih lijekova.
DRESS se javlja kod otprilike 1 na 1000 do 1 na 10 000 pacijenata koji primaju lijekove, ovisno o vrsti lijeka koji ga izaziva. Većinu slučajeva DRESS-a uzrokovalo je pet lijekova, u silaznom redoslijedu učestalosti: alopurinol, vankomicin, lamotrigin, karbamazepin i trimetopridin-sulfametoksazol. Iako je DRESS relativno rijedak, čini do 23% kožnih reakcija na lijekove kod hospitaliziranih pacijenata. Prodromalni simptomi DRESS-a (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima) uključuju vrućicu, opću malaksalost, grlobolju, otežano gutanje, svrbež, peckanje kože ili kombinaciju navedenog. Nakon ove faze, pacijenti često razviju osip sličan ospicama koji počinje na trupu i licu te se postupno širi, na kraju pokrivajući više od 50% kože na tijelu. Edem lica jedna je od karakterističnih značajki DRESS-a i može pogoršati ili dovesti do novog kosog nabora ušne režnje, što pomaže u razlikovanju DRESS-a od nekompliciranog osipa sličnog ospicama uzrokovanog lijekovima.

Pacijenti s DRESS-om mogu imati razne lezije, uključujući urtikariju, ekcem, lihenoidne promjene, eksfolijativni dermatitis, eritem, lezije u obliku mete, purpuru, mjehuriće, pustule ili njihovu kombinaciju. Višestruke kožne lezije mogu biti prisutne kod istog pacijenta istovremeno ili se mijenjati kako bolest napreduje. Kod pacijenata s tamnijom kožom, rani eritem možda neće biti uočljiv, pa ga je potrebno pažljivo pregledati pod dobrim svjetlosnim uvjetima. Pustule su česte na području lica, vrata i prsa.

U prospektivnoj, validiranoj studiji Europskog registra ozbiljnih kožnih nuspojava (RegiSCAR), 56% pacijenata s DRESS-om razvilo je blagu upalu i eroziju sluznice, pri čemu je 15% pacijenata imalo upalu sluznice koja je zahvatila više mjesta, najčešće orofarinks. U studiji RegiSCAR, većina pacijenata s DRESS-om imala je sistemsko povećanje limfnih čvorova, a kod nekih pacijenata povećanje limfnih čvorova čak prethodi kožnim simptomima. Osip obično traje dulje od dva tjedna i ima dulje razdoblje oporavka, kada je glavna značajka površinska deskvamacija. Osim toga, iako izuzetno rijetko, postoji mali broj pacijenata s DRESS-om koji možda nisu popraćeni osipom ili eozinofilijom.

Sistemske lezije DRESS-a obično zahvaćaju krv, jetru, bubrege, pluća i srčani sustav, ali gotovo svaki organski sustav (uključujući endokrini, gastrointestinalni, neurološki, očni i reumatski sustav) može biti zahvaćen. U studiji RegiSCAR, 36 posto pacijenata imalo je zahvaćen barem jedan ekstrakutani organ, a 56 posto dva ili više organa. Atipična limfocitoza najčešća je i najranija hematološka abnormalnost, dok se eozinofilija obično javlja u kasnijim fazama bolesti i može perzistirati.
Nakon kože, jetra je najčešće zahvaćeni solidni organ. Povišene razine jetrenih enzima mogu se pojaviti prije pojave osipa, obično u blažem stupnju, ali povremeno mogu doseći i do 10 puta veću gornju granicu normale. Najčešći tip oštećenja jetre je kolestaza, nakon čega slijede miješana kolestaza i oštećenje hepatocita. U rijetkim slučajevima, akutno zatajenje jetre može biti dovoljno ozbiljno da zahtijeva transplantaciju jetre. U slučajevima DRESS-a s disfunkcijom jetre, najčešća patogena klasa lijekova su antibiotici. Sustavni pregled analizirao je 71 pacijenta (67 odraslih i 4 djece) s bubrežnim posljedicama povezanim s DRES-om. Iako većina pacijenata ima istodobno oštećenje jetre, 1 od 5 pacijenata ima samo izolirano zahvaćenost bubrega. Antibiotici su bili najčešći lijekovi povezani s oštećenjem bubrega kod DRESS pacijenata, pri čemu je vankomicin uzrokovao 13 posto oštećenja bubrega, a slijede alopurinol i antikonvulzivi. Akutno oštećenje bubrega karakterizirala je povećana razina kreatinina u serumu ili smanjena brzina glomerularne filtracije, a neki slučajevi bili su popraćeni proteinurijom, oligurijom, hematurijom ili sva tri. Osim toga, može postojati samo izolirana hematurija ili proteinurija, ili čak uopće nema urina. 30% oboljelih pacijenata (21/71) primilo je nadomjesnu bubrežnu terapiju, a iako su mnogi pacijenti ponovno uspostavili funkciju bubrega, nije bilo jasno jesu li postojale dugoročne posljedice. Zahvaćenost pluća, karakterizirana kratkoćom daha, suhim kašljem ili oboje, zabilježena je kod 32% pacijenata s DRESS-om. Najčešće plućne abnormalnosti u slikovnim pregledima uključivale su intersticijsku infiltraciju, akutni respiratorni distres sindrom i pleuralni izljev. Komplikacije uključuju akutnu intersticijsku pneumoniju, limfocitnu intersticijsku pneumoniju i pleuritis. Budući da se plućni DRESS često pogrešno dijagnosticira kao pneumonija, dijagnoza zahtijeva visok stupanj budnosti. Gotovo svi slučajevi s zahvaćenošću pluća popraćeni su disfunkcijom drugih solidnih organa. U drugom sustavnom pregledu, do 21% pacijenata s DRESS-om imalo je miokarditis. Miokarditis se može odgoditi mjesecima nakon što se drugi simptomi DRESS-a povuku ili čak i potrajati. Vrste se kreću od akutnog eozinofilnog miokarditisa (remisija uz kratkotrajno imunosupresivno liječenje) do akutnog nekrotizirajućeg eozinofilnog miokarditisa (smrtnost veća od 50% i medijan preživljavanja od samo 3 do 4 dana). Pacijenti s miokarditisom često se javljaju s dispnejom, bolovima u prsima, tahikardijom i hipotenzijom, praćenim povišenim razinama miokardijalnih enzima, promjenama u elektrokardiogramu i ehokardiografskim abnormalnostima (kao što su perikardijalni izljev, sistolička disfunkcija, hipertrofija ventrikularnog septuma i biventrikularno zatajenje). Magnetska rezonancija srca može otkriti endometrijske lezije, ali konačna dijagnoza obično zahtijeva biopsiju endometrija. Zahvaćenost pluća i miokarda rjeđa je kod DRESS-a, a minociklin je jedan od najčešćih inducirajućih agensa.

Europski RegiSCAR sustav bodovanja je validiran i široko se koristi za dijagnozu DRESS-a (Tablica 2). Sustav bodovanja temelji se na sedam karakteristika: tjelesna temperatura iznad 38,5 °C; povećani limfni čvorovi na najmanje dvije lokacije; eozinofilija; atipična limfocitoza; osip (koji pokriva više od 50% površine tijela, karakteristične morfološke manifestacije ili histološki nalazi u skladu s preosjetljivošću na lijek); zahvaćenost ekstrakutanih organa; i produljena remisija (više od 15 dana).
Rezultat se kreće od -4 do 9, a dijagnostička sigurnost može se podijeliti u četiri razine: rezultat ispod 2 ukazuje na odsutnost bolesti, 2 do 3 ukazuje na vjerojatnu bolest, 4 do 5 ukazuje na vrlo vjerojatnu bolest, a više od 5 ukazuje na dijagnozu DRESS-a. RegiSCAR rezultat je posebno koristan za retrospektivnu validaciju mogućih slučajeva jer pacijenti možda nisu u potpunosti ispunili sve dijagnostičke kriterije u ranoj fazi bolesti ili nisu primili potpunu procjenu povezanu s rezultatom.

DRESS treba razlikovati od drugih ozbiljnih nuspojava na koži, uključujući SJS i srodne poremećaje, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i akutni generalizirani eksfolijirajući impetigo (AGEP) (Slika 1B). Razdoblje inkubacije za DRESS obično je dulje nego za druge ozbiljne nuspojave na koži. SJS i TEN se brzo razvijaju i obično se sami povlače unutar 3 do 4 tjedna, dok su simptomi DRESS-a obično trajniji. Iako je zahvaćenost sluznice kod pacijenata s DRESS-om možda potrebno razlikovati od SJS-a ili TEN-a, lezije oralne sluznice kod DRESS-a obično su blage i manje krvare. Izraženi edem kože karakterističan za DRESS može dovesti do katatoničnih sekundarnih mjehura i erozije, dok SJS i TEN karakterizira eksfolijacija epiderme u punom sloju s lateralnom napetošću, često pokazujući pozitivan Nikolskyjev znak. Nasuprot tome, AGEP se obično pojavljuje satima do danima nakon izlaganja lijeku i brzo se povlači unutar 1 do 2 tjedna. Osip kod AGEP-a je zakrivljen i sastoji se od generaliziranih pustula koje nisu ograničene na folikule dlake, što se donekle razlikuje od karakteristika DRESS-a.
Prospektivna studija pokazala je da je 6,8% pacijenata s DRESS sindromom imalo značajke i SJS-a, TEN-a ili AGEP-a, od kojih se kod 2,5% smatralo da imaju preklapajuće teške nuspojave na koži. Korištenje kriterija validacije RegiSCAR-a pomaže u točnoj identifikaciji tih stanja.
Osim toga, uobičajeni osip slični ospicama uzrokovan lijekovima obično se pojavljuje unutar 1 do 2 tjedna nakon izlaganja lijeku (ponovna izloženost je brža), ali za razliku od DRESS-a, ovi osipi obično nisu popraćeni povišenim transaminazama, povećanom eozinofilijom ili produljenim vremenom oporavka od simptoma. DRESS također treba razlikovati od drugih područja bolesti, uključujući hemofagocitnu limfohistiocitozu, vaskularni imunoblastični T-stanični limfom i akutnu bolest presatka protiv domaćina.

Stručni konsenzus ili smjernice o liječenju DRESS-a nisu razvijene; ​​postojeće preporuke za liječenje temelje se na opservacijskim podacima i mišljenjima stručnjaka. Nedostaju i komparativne studije koje bi usmjeravale liječenje, pa pristupi liječenju nisu ujednačeni.
Liječenje lijekovima koji uzrokuju bolest
Prvi i najvažniji korak u DRESS-u je identificirati i prekinuti uzimanje najvjerojatnijeg uzročnika bolesti. Izrada detaljnih tablica lijekova za pacijente može pomoći u tom procesu. Pomoću tablica lijekova, kliničari mogu sustavno dokumentirati sve moguće lijekove koji uzrokuju bolesti i analizirati vremenski odnos između izloženosti lijeku i osipa, eozinofilije i zahvaćenosti organa. Koristeći ove informacije, liječnici mogu izdvojiti lijek koji najvjerojatnije izaziva DRESS i na vrijeme prestati koristiti taj lijek. Osim toga, kliničari se također mogu pozvati na algoritme koji se koriste za određivanje uzročnosti lijekova za druge ozbiljne nuspojave na koži.

Lijekovi - glukokortikoidi
Sistemski glukokortikoidi su primarno sredstvo za indukciju remisije DRESS-a i liječenje recidiva. Iako je konvencionalna početna doza 0,5 do 1 mg/d/kg dnevno (mjereno u ekvivalentu prednizona), nedostaju klinička ispitivanja koja procjenjuju učinkovitost kortikosteroida za DRESS, kao ni studije o različitim dozama i režimima liječenja. Dozu glukokortikoida ne treba proizvoljno smanjivati ​​dok se ne uoče jasna klinička poboljšanja, poput smanjenja osipa, eozinofilne penije i obnavljanja funkcije organa. Kako bi se smanjio rizik od recidiva, preporučuje se postupno smanjivanje doze glukokortikoida tijekom 6 do 12 tjedana. Ako standardna doza ne djeluje, tada se može razmotriti "šok" terapija glukokortikoidima, 250 mg dnevno (ili ekvivalent) tijekom 3 dana, nakon čega slijedi postupno smanjenje.
Za pacijente s blagim DRESS-om, visoko učinkoviti lokalni kortikosteroidi mogu biti učinkovita opcija liječenja. Na primjer, Uhara i sur. izvijestili su da se 10 DRESS pacijenata uspješno oporavilo bez sistemskih glukokortikoida. Međutim, budući da nije jasno koji pacijenti mogu sigurno izbjeći sistemsko liječenje, široko rasprostranjena upotreba lokalnih terapija ne preporučuje se kao alternativa.

Izbjegavajte terapiju glukokortikoidima i ciljanu terapiju
Za pacijente s DRESS-om, posebno one s visokim rizikom od komplikacija (poput infekcija) zbog upotrebe visokih doza kortikosteroida, mogu se razmotriti terapije izbjegavanja kortikosteroida. Iako je bilo izvješća da intravenski imunoglobulin (IVIG) može biti učinkovit u nekim slučajevima, otvorena studija pokazala je da terapija ima visok rizik od nuspojava, posebno tromboembolije, što je mnoge pacijente navelo da na kraju pređu na sistemsku terapiju glukokortikoidima. Potencijalna učinkovitost IVIG-a može biti povezana s njegovim učinkom uklanjanja antitijela, što pomaže u inhibiranju virusne infekcije ili reaktivacije virusa. Međutim, zbog velikih doza IVIG-a, možda nije prikladan za pacijente s kongestivnim zatajenjem srca, zatajenjem bubrega ili zatajenjem jetre.
Druge mogućnosti liječenja uključuju mikofenolat, ciklosporin i ciklofosfamid. Inhibicijom aktivacije T-stanica, ciklosporin blokira transkripciju gena citokina poput interleukina-5, čime se smanjuje regrutiranje eozinofila i aktivacija T-stanica specifičnih za lijek. Studija u kojoj je sudjelovalo pet pacijenata liječenih ciklosporinom i 21 pacijent liječen sistemskim glukokortikoidima pokazala je da je primjena ciklosporina povezana s nižim stopama progresije bolesti, poboljšanim kliničkim i laboratorijskim mjerama te kraćim boravkom u bolnici. Međutim, ciklosporin se trenutno ne smatra terapijom prve linije za DRESS. Azatioprin i mikofenolat uglavnom se koriste za terapiju održavanja, a ne za indukcijsku terapiju.
Monoklonska antitijela korištena su za liječenje DRESS-a. To uključuje mepolizumab, ralizumab i benazumab koji blokiraju interleukin-5 i njegovu receptorsku os, inhibitore Janus kinaze (poput tofacitiniba) i monoklonska antitijela protiv CD20 (poput rituksimaba). Među tim terapijama, lijekovi protiv interleukina-5 smatraju se pristupačnijom, učinkovitijom i sigurnijom indukcijskom terapijom. Mehanizam učinkovitosti može biti povezan s ranim povišenjem razine interleukina-5 u DRESS-u, koji obično induciraju T-stanice specifične za lijekove. Interleukin-5 je glavni regulator eozinofila i odgovoran je za njihov rast, diferencijaciju, novačenje, aktivaciju i preživljavanje. Lijekovi protiv interleukina-5 obično se koriste za liječenje pacijenata koji još uvijek imaju eozinofiliju ili disfunkciju organa nakon upotrebe sistemskih glukokortikoida.

Trajanje liječenja
Liječenje DRESS-a treba biti visoko personalizirano i dinamički prilagođeno prema progresiji bolesti i odgovoru na liječenje. Pacijentima s DRESS-om obično je potrebna hospitalizacija, a otprilike četvrtina tih slučajeva zahtijeva intenzivnu njegu. Tijekom hospitalizacije, simptomi pacijenta se procjenjuju svakodnevno, provodi se sveobuhvatan fizikalni pregled i redovito se prate laboratorijski pokazatelji kako bi se procijenila zahvaćenost organa i promjene eozinofila.
Nakon otpusta, i dalje je potrebna tjedna kontrolna evaluacija kako bi se pratile promjene u stanju i pravovremeno prilagodio plan liječenja. Recidiv se može pojaviti spontano tijekom smanjenja doze glukokortikoida ili nakon remisije, a može se prezentirati kao pojedinačni simptom ili lokalna lezija organa, stoga je potrebno pacijente pratiti dugotrajno i sveobuhvatno.