vijesti

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC) čini oko 80%-85% ukupnog broja karcinoma pluća, a kirurška resekcija je najučinkovitije sredstvo za radikalno liječenje ranog NSCLC-a. Međutim, s obzirom na samo 15% smanjenje recidiva i 5% poboljšanje 5-godišnjeg preživljavanja nakon perioperativne kemoterapije, postoji ogromna nezadovoljena klinička potreba.

Perioperativna imunoterapija za NSCLC novo je istraživačko žarište posljednjih godina, a rezultati brojnih randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3 utvrdili su važno mjesto perioperativne imunoterapije.

Imunoterapija za pacijente s operabilnim karcinomom pluća nemikrocelularnih stanica (NSCLC) u ranom stadiju postigla je značajan napredak posljednjih godina, a ova strategija liječenja ne samo da produžuje preživljavanje pacijenata, već i poboljšava kvalitetu života, pružajući učinkovitu dopunu tradicionalnoj kirurgiji.

Ovisno o tome kada se imunoterapija primjenjuje, postoje tri glavna obrasca imunoterapije u liječenju operabilnog NSCLC-a u ranom stadiju:

1. Neoadjuvantna imunoterapija sama: Imunoterapija se provodi prije operacije kako bi se smanjila veličina tumora i smanjio rizik od recidiva. Studija CheckMate 816 [1] pokazala je da imunoterapija u kombinaciji s kemoterapijom značajno poboljšava preživljavanje bez događaja (EFS) u neoadjuvantnoj fazi u usporedbi sa samom kemoterapijom. Osim toga, neoadjuvantna imunoterapija također može smanjiti stopu recidiva, a istovremeno poboljšati stopu potpunog patološkog odgovora (pCR) pacijenata, čime se smanjuje vjerojatnost postoperativnog recidiva.
2. Perioperativna imunoterapija (neoadjuvantna + adjuvantna): U ovom načinu rada, imunoterapija se primjenjuje prije i nakon operacije kako bi se maksimizirao njezin antitumorski učinak i dodatno uklonile minimalne rezidualne lezije nakon operacije. Glavni cilj ovog modela liječenja je poboljšati dugoročno preživljavanje i stope izlječenja za pacijente s tumorom kombiniranjem imunoterapije u neoadjuvantnoj (preoperativnoj) i adjuvantnoj (postoperativnoj) fazi. Keykeynote 671 je predstavnik ovog modela [2]. Kao jedino randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT) s pozitivnim krajnjim točkama EFS-a i OS-a, procijenilo je učinkovitost palizumaba u kombinaciji s kemoterapijom kod perioperativno resektabilnih pacijenata s NSCLC-om stadija II, IIIA i IIIB (N2). U usporedbi sa samom kemoterapijom, pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom produžio je medijan EFS-a za 2,5 godine i smanjio rizik od progresije bolesti, recidiva ili smrti za 41%; KEYNOTE-671 je također bila prva imunoterapijska studija koja je pokazala korist u ukupnom preživljavanju (OS) kod resektabilnog NSCLC-a, s 28%-tnim smanjenjem rizika od smrti (HR, 0,72), što je prekretnica u neoadjuvantnoj i adjuvantnoj imunoterapiji za operabilni NSCLC u ranom stadiju.

3. Samo adjuvantna imunoterapija: U ovom načinu rada, pacijenti nisu primali liječenje lijekovima prije operacije, a imunolijekovi su korišteni nakon operacije kako bi se spriječila ponovna pojava rezidualnih tumora, što je prikladno za pacijente s visokim rizikom od recidiva. Studija IMpower010 procijenila je učinkovitost postoperativne adjuvantne imunoterapije atilizumabom u odnosu na optimalnu potpornu terapiju u bolesnika s potpuno reseciranim NSCLC-om stadija IB do IIIA (AJCC 7. izdanje) [3]. Rezultati su pokazali da je adjuvantna terapija atilizumabom značajno produžila preživljavanje bez bolesti (DFS) u PD-L1 pozitivnih pacijenata u stadiju IB do IIIA. Osim toga, studija KEYNOTE-091/PEARLS procijenila je učinak pembrolizumaba kao dodatne terapije u potpuno reseciranih pacijenata s NSCLC-om stadija IB do IIIA [4]. Pabolizumab je bio značajno produljen u ukupnoj populaciji (HR, 0,76), s medijanom DFS-a od 53,6 mjeseci u skupini s pabolizumabom i 42 mjeseca u skupini s placebom. U podskupini pacijenata s PD-L1 ocjenom udjela tumora (TPS) ≥50%, iako je DFS bio produljen u skupini koja je primala Pabolizumab, razlika između dvije skupine nije bila statistički značajna zbog relativno malog uzorka te je za potvrdu bilo potrebno dulje praćenje.

Ovisno o tome kombinira li se imunoterapija s drugim lijekovima ili terapijskim mjerama te o načinu kombiniranja, program neoadjuvantne imunoterapije i adjuvantne imunoterapije može se podijeliti na sljedeća tri glavna načina:

1. Pojedinačna imunoterapija: Ova vrsta terapije uključuje studije kao što su LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] i ANVIL [7], karakterizirane primjenom pojedinačnih imunoterapijskih lijekova kao (nove) adjuvantne terapije.
2. Kombinacija imunoterapije i kemoterapije: Takve studije uključuju KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] i IMpower030 [12]. Ove su studije proučavale učinke kombiniranja imunoterapije i kemoterapije u perioperativnom razdoblju.
3. Kombinacija imunoterapije s drugim načinima liječenja: (1) Kombinacija s drugim imunolijekovima: Na primjer, citotoksični antigen 4 povezan s T limfocitima (CTLA-4) kombiniran je u NEOSTAR testu [13], antitijelo gena za aktivaciju limfocita 3 (LAG-3) kombinirano je u NEO-Predict-Lung testu [14], a imunoglobulin T stanica i ITIM strukture kombinirane su u SKYSCRAPER 15 testu. Studije poput kombinacije antitijela TIGIT [15] pojačale su antitumorski učinak kombinacijom imunoloških lijekova. (2) Kombinacija s radioterapijom: na primjer, duvaliumab u kombinaciji sa stereotaktičkom radioterapijom (SBRT) osmišljen je kako bi pojačao terapijski učinak ranog NSCLC-a [16]; (3) Kombinacija s antiangiogenim lijekovima: Na primjer, studija EAST ENERGY [17] istražila je sinergistički učinak ramumaba u kombinaciji s imunoterapijom. Istraživanje više načina imunoterapije pokazuje da mehanizam primjene imunoterapije u perioperativnom razdoblju još uvijek nije u potpunosti shvaćen. Iako je imunoterapija sama po sebi pokazala pozitivne rezultate u perioperativnom liječenju, kombiniranjem kemoterapije, radioterapije, antiangiogene terapije i drugih inhibitora imunoloških kontrolnih točaka poput CTLA-4, LAG-3 i TIGIT-a, istraživači se nadaju dodatno poboljšati učinkovitost imunoterapije.

Još uvijek nema zaključka o optimalnom načinu imunoterapije za operabilni rani NSCLC, posebno o tome uspoređuje li se perioperativna imunoterapija sa samo neoadjuvantnom imunoterapijom i može li dodatna adjuvantna imunoterapija donijeti značajne dodatne učinke, a još uvijek nedostaju izravni rezultati usporednih ispitivanja.
Forde i suradnici koristili su ponderiranu analizu istraživačkog rezultata sklonosti kako bi simulirali učinak randomiziranih kontroliranih ispitivanja i prilagodili osnovne demografske podatke i karakteristike bolesti među različitim ispitivanim populacijama kako bi smanjili zbunjujući učinak tih čimbenika, čineći rezultate CheckMate 816 [1] i CheckMate 77T [8] usporedivijima. Medijan vremena praćenja bio je 29,5 mjeseci (CheckMate 816) odnosno 33,3 mjeseca (CheckMate 77T), što je osiguralo dovoljno vremena praćenja za promatranje EFS-a i drugih ključnih mjera učinkovitosti.
U ponderiranoj analizi, HR EFS-a bio je 0,61 (95% CI, 0,39 do 0,97), što sugerira 39% niži rizik od recidiva ili smrti u skupini s perioperativnom kombiniranom kemoterapijom nabuliumabom (CheckMate 77T način rada) u usporedbi s neoadjuvantnom kombiniranom kemoterapijom nabuliumabom (CheckMate 816). Perioperativna skupina s nebuliuzumabom plus kemoterapijom pokazala je umjerenu korist kod svih pacijenata u početnoj fazi, a učinak je bio izraženiji kod pacijenata s manje od 1% ekspresije PD-L1 tumora (49% smanjenje rizika od recidiva ili smrti). Osim toga, za pacijente koji nisu uspjeli postići pCR, skupina s perioperativnom kombiniranom kemoterapijom nabuliumabom pokazala je veću korist EFS-a (35% smanjenje rizika od recidiva ili smrti) nego skupina s neoadjuvantnom kombiniranom kemoterapijom nabuliumabom. Ovi rezultati sugeriraju da je model perioperativne imunoterapije korisniji od samog modela neoadjuvantne imunoterapije, posebno kod pacijenata s niskom ekspresijom PD-L1 i ostacima tumora nakon početnog liječenja.
Međutim, neke indirektne usporedbe (poput meta-analiza) nisu pokazale značajnu razliku u preživljavanju između neoadjuvantne imunoterapije i perioperativne imunoterapije [18]. Meta-analiza temeljena na podacima pojedinačnih pacijenata otkrila je da perioperativna imunoterapija i neoadjuvantna imunoterapija imaju slične rezultate na EFS i u pCR i u ne-PCR podskupinama kod pacijenata s operabilnim NSCLC-om u ranom stadiju [19]. Osim toga, doprinos faze adjuvantne imunoterapije, posebno nakon što pacijenti postignu pCR, ostaje kontroverzna točka u klinici.
Nedavno je Savjetodavni odbor za onkološke lijekove Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) raspravljao o ovom pitanju, naglašavajući da specifična uloga adjuvantne imunoterapije još uvijek nije jasna [20]. Raspravljalo se o sljedećem: (1) Teško je razlikovati učinke svake faze liječenja: budući da se perioperativni program sastoji od dvije faze, neoadjuvantne i adjuvantne, teško je odrediti pojedinačni doprinos svake faze ukupnom učinku, što otežava određivanje koja je faza kritičnija ili je potrebno obje faze provoditi istovremeno; (2) Mogućnost prekomjernog liječenja: ako je imunoterapija uključena u obje faze liječenja, to može uzrokovati prekomjerno liječenje pacijenata i povećati rizik od nuspojava; (3) Povećano opterećenje liječenjem: Dodatno liječenje u fazi adjuvantnog liječenja može dovesti do većeg opterećenja liječenjem pacijenata, posebno ako postoji nesigurnost oko njegovog doprinosa ukupnoj učinkovitosti. Kao odgovor na gornju raspravu, kako bi se izvukao jasan zaključak, potrebna su rigoroznije osmišljena randomizirana kontrolirana ispitivanja za daljnju provjeru u budućnosti.