Terapija himernim antigenskim receptorom (CAR) T stanicama postala je važan tretman za rekurentne ili refraktorne hematološke malignitete. Trenutno je u Sjedinjenim Državama odobreno šest auto-CAR T proizvoda za tržište, dok su u Kini navedena četiri CAR-T proizvoda. Osim toga, u razvoju su razni autologni i alogeni CAR-T proizvodi. Farmaceutske tvrtke s ovim proizvodima sljedeće generacije rade na poboljšanju učinkovitosti i sigurnosti postojećih terapija za hematološke malignitete, a istovremeno ciljaju na solidne tumore. CAR T stanice se također razvijaju za liječenje nemalignih bolesti poput autoimunih bolesti.
Cijena CAR T-a je visoka (trenutno je cijena CAR T/CAR-a u Sjedinjenim Državama između 370 000 i 530 000 američkih dolara, a najjeftiniji CAR-T proizvodi u Kini su 999 000 juana/kar). Štoviše, visoka učestalost teških toksičnih reakcija (posebno neurotoksičnog sindroma povezanog s imunoefektorskim stanicama [ICANS] stupnja 3/4 i sindroma oslobađanja citokina [CRS]) postala je glavna prepreka za ljude s niskim i srednjim prihodima da prime terapiju CAR T-stanicama.
Nedavno su Indijski tehnološki institut Mumbai i Memorijalna bolnica Tata u Mumbaiju surađivali na razvoju novog humaniziranog CD19 CAR T proizvoda (NexCAR19), čija je učinkovitost slična postojećim proizvodima, ali bolja sigurnost, a najvažnije je da je cijena samo desetina cijene sličnih proizvoda u Sjedinjenim Državama.
Poput četiri od šest CAR T terapija koje je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), NexCAR19 također cilja CD19. Međutim, u komercijalno odobrenim proizvodima u Sjedinjenim Državama, fragment antitijela na kraju CAR-a obično dolazi od miševa, što ograničava njegovu perzistenciju jer ga imunološki sustav prepoznaje kao strano i na kraju ga uklanja. NexCAR19 dodaje ljudski protein na kraj mišjeg antitijela.
Laboratorijske studije pokazale su da je antitumorska aktivnost „humaniziranih“ Car-ova usporediva s aktivnošću mišjih Car-ova, ali s nižim razinama inducirane proizvodnje citokina. Kao rezultat toga, pacijenti imaju smanjeni rizik od razvoja teškog CRS-a nakon primanja CAR T terapije, što znači da je sigurnost poboljšana.
Kako bi smanjili troškove, istraživački tim tvrtke NexCAR19 razvio je, testirao i proizveo proizvod u cijelosti u Indiji, gdje je radna snaga jeftinija nego u zemljama s visokim prihodima.
Za uvođenje CAR-a u T-stanice, istraživači obično koriste lentiviruse, ali lentivirusi su skupi. U Sjedinjenim Državama, kupnja dovoljno lentivirusnih vektora za ispitivanje s 50 osoba mogla bi koštati 800.000 dolara. Znanstvenici iz tvrtke za razvoj NexCAR19 sami su stvorili vozilo za dostavu gena, dramatično smanjujući troškove. Osim toga, indijski istraživački tim pronašao je jeftiniji način masovne proizvodnje genski modificiranih stanica, izbjegavajući upotrebu skupih automatiziranih strojeva. NexCAR19 trenutno košta oko 48.000 dolara po jedinici, što je desetina cijene njegovog američkog ekvivalenta. Prema riječima čelnika tvrtke koja je razvila NexCAR19, očekuje se da će se cijena proizvoda u budućnosti dodatno smanjiti.
Konačno, poboljšana sigurnost ovog liječenja u usporedbi s drugim proizvodima odobrenim od strane FDA znači da se većina pacijenata ne mora oporavljati na jedinici intenzivnog liječenja nakon primanja liječenja, što dodatno smanjuje troškove za pacijente.
Hasmukh Jain, medicinski onkolog u Memorijalnom centru Tata u Mumbaiju, izvijestio je o kombiniranoj analizi podataka iz faze 1 i faze 2 ispitivanja NexCAR19 na godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) 2023.
Ispitivanje faze 1 (n=10) bilo je ispitivanje u jednom centru osmišljeno za testiranje sigurnosti doza od 1×107 do 5×109 CAR T stanica u bolesnika s relapsirajućim/refraktornim difuznim limfomom velikih B-stanica (r/r DLBCL), transformirajućim folikularnim limfomom (tFL) i primarnim medijastinalnim limfomom velikih B-stanica (PMBCL). Ispitivanje faze 2 (n=50) bilo je multicentrično ispitivanje s jednom skupinom u koje su uključeni bolesnici ≥15 godina s malignim bolestima r/r B-stanica, uključujući agresivne i okultne limfome B-stanica i akutnu limfoblastičnu leukemiju. Pacijentima je dan NexCAR19 dva dana nakon primanja fludarabina i ciklofosfamida. Ciljana doza bila je ≥5×107/kg CAR T stanica. Primarni cilj bila je objektivna stopa odgovora (ORR), a sekundarni ciljevi uključivali su trajanje odgovora, nuspojave, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS).
Ukupno 47 pacijenata liječeno je NexCAR19, od kojih je 43 primilo ciljanu dozu. Ukupno 33/43 (78%) pacijenata završilo je 28-dnevnu procjenu nakon infuzije. ORR je bio 70% (23/33), od kojih je 58% (19/33) postiglo potpuni odgovor (CR). U kohorti limfoma, ORR je bio 71% (17/24), a CR 54% (13/24). U kohorti leukemije, stopa CR bila je 66% (6/9, MRD-negativno u 5 slučajeva). Medijan vremena praćenja za pacijente koji su se mogli procijeniti bio je 57 dana (21 do 453 dana). Nakon 3 i 12 mjeseci praćenja, svih devet pacijenata i tri četvrtine pacijenata održali su remisiju.
Nije bilo smrtnih slučajeva povezanih s liječenjem. Nijedan pacijent nije imao nikakvu razinu ICANS-a. 22/33 (66%) pacijenata razvilo je CRS (61% stupanj 1/2 i 6% stupanj 3/4). Značajno je da u kohorti limfoma nije bilo CRS-a iznad stupnja 3. Citopenija stupnja 3/4 bila je prisutna u svim slučajevima. Medijan trajanja neutropenije bio je 7 dana. Na 28. dan, neutropenija stupnja 3/4 uočena je u 11/33 pacijenata (33%), a trombocitopenija stupnja 3/4 uočena je u 7/33 pacijenata (21%). Samo je 1 pacijent (3%) trebao prijem na jedinicu intenzivne njege, 2 pacijenta (6%) trebala su vazopresorsku potporu, 18 pacijenata (55%) primilo je tolumab, s medijanom od 1 (1-4) i 5 pacijenata (15%) koji su primali glukokortikoide. Medijan trajanja boravka bio je 8 dana (7-19 dana).
Ova sveobuhvatna analiza podataka pokazuje da NexCAR19 ima dobar profil učinkovitosti i sigurnosti kod malignih bolesti r/r B-stanica. Nema ICANS-a, ima kraće trajanje citopenije i nižu incidenciju CRS-a stupnja 3/4, što ga čini jednim od najsigurnijih proizvoda za terapiju CD19 CAR T stanica. Lijek pomaže u poboljšanju jednostavnosti korištenja terapije CAR T stanicama kod raznih bolesti.
Na konferenciji ASH 2023, drugi autor izvijestio je o korištenju medicinskih resursa u ispitivanju faze 1/2 i troškovima povezanim s liječenjem NexCAR19. Procijenjeni trošak proizvodnje NexCAR19 na 300 pacijenata godišnje u regionalno raspršenom modelu proizvodnje iznosi približno 15.000 USD po pacijentu. U akademskoj bolnici prosječni trošak kliničkog liječenja (do posljednjeg praćenja) po pacijentu iznosi oko 4.400 USD (oko 4.000 USD za limfom i 5.565 USD za B-ALL). Samo oko 14 posto tih troškova odnosi se na boravak u bolnici.
Vrijeme objave: 07.04.2024.