Kako se povećavaju izazovi u karijeri, problemi u odnosima i društveni pritisci, depresija može potrajati. Kod pacijenata koji se prvi put liječe antidepresivima, manje od polovice postiže trajnu remisiju. Smjernice o odabiru lijeka nakon što drugi tretman antidepresivima ne uspije razlikuju se, što sugerira da iako postoji mnogo dostupnih lijekova, postoji mala razlika među njima. Od tih lijekova, postoji najviše dokaza koji podupiru porast atipičnih antipsihotika.
U najnovijem eksperimentu prikazani su podaci eksperimenta ESCAPE-TRD. Ispitivanje je obuhvatilo 676 pacijenata s depresijom koji nisu značajno reagirali na najmanje dva antidepresiva, a i dalje su uzimali selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina ili inhibitore ponovne pohrane serotonina i norepinefrina, poput venlafaksina ili duloksetina. Svrha ispitivanja bila je usporediti učinkovitost nazalnog spreja s esketaminom s kvetiapinom s produljenim oslobađanjem. Primarni cilj bio je remisija 8 tjedana nakon randomizacije (kratkoročni odgovor), a ključni sekundarni cilj bio je izostanak recidiva 32 tjedna nakon remisije nakon 8 tjedana.
Rezultati su pokazali da nijedan lijek nije pokazao osobito dobru učinkovitost, ali je esketamin nazalni sprej bio nešto učinkovitiji (27,1% naspram 17,6%) (Slika 1) i imao je manje nuspojava koje su dovele do prekida liječenja u ispitivanju. Učinkovitost oba lijeka povećavala se s vremenom: do 32. tjedna, 49% i 33% pacijenata u skupinama s esketamin nazalnim sprejem i kvetiapinom s produljenim oslobađanjem postiglo je remisiju, a 66% i 47% odgovorilo je na liječenje (Slika 2). Između 8. i 32. tjedna bilo je vrlo malo recidiva u obje skupine liječenja.
Upečatljiva značajka studije bila je da su pacijenti koji su odustali od ispitivanja procijenjeni kao oni s lošim ishodom (tj. svrstani su u skupinu čija bolest nije bila u remisiji ili je imala relaps). Veći udio pacijenata prekinuo je liječenje u skupini s kvetiapinom nego u skupini s esketaminom (40% naspram 23%), rezultat koji može odražavati kraće trajanje vrtoglavice i nuspojava odvajanja povezanih s nazalnim sprejem Esketamin te dulje trajanje sedacije i debljanja povezanih s kvetiapinom s produljenim oslobađanjem.
Bilo je to otvoreno ispitivanje, što znači da su pacijenti znali koju vrstu lijeka uzimaju. Evaluatori koji su provodili kliničke intervjue kako bi odredili rezultate na Montgomery-Eisenbergovoj ljestvici za ocjenjivanje depresije bili su lokalni liječnici, a ne udaljeno osoblje. Nedostaju savršena rješenja za ozbiljnu pristranost zasljepljivanja i predviđanja koja se može pojaviti u ispitivanjima lijekova s kratkotrajnim psihoaktivnim učincima. Stoga je potrebno objaviti podatke o učincima lijekova na fizičku funkciju i kvalitetu života kako bi se osiguralo da uočena razlika u učinkovitosti nije samo placebo učinak, već i da je razlika klinički značajna.
Važan paradoks takvih ispitivanja jest da antidepresivi, čini se, uzrokuju naglo pogoršanje raspoloženja i povećavaju suicidalne sklonosti kod malog broja pacijenata. SUSTAIN 3 je dugoročna, otvorena produžena studija ispitivanja faze 3 SUSTAIN, u kojoj je kumulativno praćenje 2769 pacijenata – 4,3% utvrdilo da je doživjelo ozbiljan psihijatrijski štetni događaj nakon godina. Međutim, na temelju podataka iz ispitivanja ESCAPE-TRD, sličan udio pacijenata u skupinama esketamina i kvetiapina doživio je ozbiljne štetne psihijatrijske događaje.
Praktično iskustvo s esketamin nazalnim sprejem također je ohrabrujuće. Cistitis i kognitivno oštećenje ostaju teorijski, a ne stvarni rizici. Slično tome, budući da se nazalni sprejevi moraju primjenjivati ambulantno, može se spriječiti prekomjerna upotreba, što također poboljšava šanse za redovite preglede. Do danas je kombinacija racemičnog ketamina ili drugih lijekova koji se mogu zloupotrijebiti tijekom upotrebe esketamin nazalnog spreja neuobičajena, ali je i dalje mudro pomno pratiti tu mogućnost.
Koje su implikacije ove studije za kliničku praksu? Najvažnija poruka je da kada pacijent ne reagira na barem dva antidepresiva, vjerojatnost postizanja potpune remisije unutar dva mjeseca uz dodatak lijekova za liječenje ostaje niska. S obzirom na očaj nekih pacijenata i njihov otpor prema lijekovima, povjerenje u liječenje može se lako narušiti. Reagira li osoba s velikim depresivnim poremećajem na lijekove? Je li pacijent medicinski nesretan? Ovo ispitivanje Reifa i suradnika naglašava potrebu da kliničari pokažu optimizam i upornost u liječenju, bez kojih previše pacijenata nije dovoljno liječeno.
Iako je strpljenje važno, važna je i brzina kojom se liječi depresivni poremećaj. Pacijenti se prirodno žele što brže oporaviti. Budući da se pacijentova šansa za korist postupno smanjuje sa svakim neuspjehom liječenja antidepresivima, treba razmotriti da se prvo isproba najučinkovitiji tretman. Ako su jedini odrednici koji određuju koji antidepresiv odabrati nakon neuspjeha liječenja s dva lijeka učinkovitost i sigurnost, tada bi ispitivanje ESCAPE-TRD razumno zaključilo da bi esketamin nazalni sprej trebao biti poželjniji kao terapija treće linije. Međutim, terapija održavanja esketamin nazalnim sprejem obično zahtijeva tjedne ili dva puta tjedne posjete. Stoga će troškovi i neugodnosti vjerojatno biti odlučujući čimbenici koji utječu na njihovu upotrebu.
Esketamin nazalni sprej neće biti jedini antagonist glutamata koji će ući u kliničku praksu. Nedavna meta-analiza sugerira da bi intravenski racemični ketamin mogao biti učinkovitiji od esketamina, a dva velika izravna ispitivanja podupiru upotrebu intravenskog racemičnog ketamina kasnije u liječenju kao opcije za pacijente kojima je potrebna elektrokonvulzivna terapija. Čini se da pomaže u sprječavanju daljnje depresije i preuzimanju kontrole nad pacijentovim životom.
Vrijeme objave: 08.10.2023.