vijesti

Iako relativno rijetka, ukupna incidencija lizosomske bolesti pohrane je otprilike 1 na svakih 5000 živorođene djece. Osim toga, od gotovo 70 poznatih poremećaja lizosomske pohrane, 70% utječe na središnji živčani sustav. Ovi poremećaji jednog gena uzrokuju lizosomsku disfunkciju, što rezultira metaboličkom nestabilnošću, disregulacijom ciljnog proteina rapamicina kod sisavaca (mTOR, koji normalno inhibira upalu), oštećenom autofagijom i smrću živčanih stanica. Nekoliko terapija usmjerenih na temeljne patološke mehanizme lizosomske bolesti pohrane odobreno je ili je u razvoju, uključujući terapiju nadomještanja enzima, terapiju redukcijom supstrata, terapiju molekularnim šaperonima, gensku terapiju, uređivanje gena i neuroprotektivnu terapiju.

Niemann-pickova bolest tipa C je poremećaj staničnog transporta kolesterola u lizosomima uzrokovan bialelnim mutacijama u NPC1 (95%) ili NPC2 (5%). Simptomi Niemann-Pickove bolesti tipa C uključuju brzo, fatalno neurološko propadanje u dojenačkoj dobi, dok kasni juvenilni, juvenilni i odrasli oblici uključuju splenomegaliju, supranuklearnu paralizu pogleda i cerebelarnu ataksiju, dizartikulaciju i progresivnu demenciju.

U ovom broju časopisa, Bremova-Ertl i suradnici izvještavaju o rezultatima dvostruko slijepog, placebom kontroliranog, unakrsnog ispitivanja. U ispitivanju je korišten potencijalni neuroprotektivni agens, analog aminokiseline N-acetil-L-leucin (NALL), za liječenje Niemann-Pickove bolesti tipa C. U ispitivanje je uključeno 60 simptomatskih adolescentnih i odraslih pacijenata, a rezultati su pokazali značajno poboljšanje ukupnog rezultata (primarni cilj) na Ljestvici procjene i ocjenjivanja ataksije.

Klinička ispitivanja N-acetil-DL-leucina (Tanganil), racemika NALL-a i n-acetil-D-leucina, čini se da su uglavnom potaknuta iskustvom: mehanizam djelovanja nije jasno razjašnjen. N-acetil-DL-leucin je odobren za liječenje akutne vrtoglavice od 1950-ih; Životinjski modeli sugeriraju da lijek djeluje tako što ponovno uravnotežuje prekomjernu polarizaciju i depolarizaciju medijalnih vestibularnih neurona. Nakon toga, Strupp i suradnici izvijestili su o rezultatima kratkotrajne studije u kojoj su uočili poboljšanja simptoma kod 13 pacijenata s degenerativnom cerebelarnom ataksijom različitih etiologija, nalazi koji su ponovno potaknuli interes za ponovno proučavanje lijeka.

Mehanizam kojim n-acetil-DL-leucin poboljšava funkciju živaca još nije jasan, ali nalazi u dva mišja modela, jednom s Niemann-Pickovom bolešću tipa C i drugom s poremećajem skladištenja gangliozida GM2 varijante O (Sandhoffova bolest), još jednom neurodegenerativnom lizosomskom bolešću, potaknuli su pozornost na NALL. Naime, preživljavanje miševa Npc1-/- liječenih n-acetil-DL-leucinom ili NALL-om (L-enantiomeri) se poboljšalo, dok preživljavanje miševa liječenih n-acetil-D-leucinom (D-enantiomeri) nije, što sugerira da je NALL aktivni oblik lijeka. U sličnoj studiji poremećaja skladištenja gangliozida GM2 varijante O (Hexb-/-), n-acetil-DL-leucin je rezultirao skromnim, ali značajnim produljenjem životnog vijeka miševa.

Kako bi istražili mehanizam djelovanja n-acetil-DL-leucina, istraživači su istraživali metabolički put leucina mjerenjem metabolita u tkivima malog mozga mutiranih životinja. U varijantnom O modelu poremećaja skladištenja gangliozida GM2, n-acetil-DL-leucin normalizira metabolizam glukoze i glutamata, povećava autofagiju i povećava razinu superoksid dismutaze (aktivnog hvatača kisika). U C modelu Niemann-Pickove bolesti uočene su promjene u metabolizmu glukoze i antioksidansa te poboljšanja u metabolizmu mitohondrijske energije. Iako je L-leucin snažan aktivator mTOR-a, nije bilo promjene u razini ili fosforilaciji mTOR-a nakon tretmana s n-acetil-DL-leucinom ili njegovim enantiomerima ni u jednom mišjem modelu.

Neuroprotektivni učinak NALL-a uočen je u mišjem modelu ozljede mozga izazvane kortikalnim impingementom. Ti učinci uključuju snižavanje neuroinflamatornih markera, smanjenje smrti kortikalnih stanica i poboljšanje fluksa autofagije. Nakon tretmana NALL-om, motoričke i kognitivne funkcije ozlijeđenih miševa su obnovljene, a veličina lezije je smanjena.

Upalni odgovor središnjeg živčanog sustava obilježje je većine neurodegenerativnih poremećaja lizosomskog nakupljanja. Ako se neuroinflamacija može smanjiti liječenjem NALL-om, klinički simptomi mnogih, ako ne i svih, neurodegenerativnih poremećaja lizosomskog nakupljanja mogu se poboljšati. Kao što ova studija pokazuje, očekuje se da će NALL imati sinergiju s drugim terapijama za bolest lizosomskog nakupljanja.

Mnogi poremećaji pohrane lizosoma također su povezani s cerebelarnom ataksijom. Prema međunarodnoj studiji koja je uključivala djecu i odrasle s poremećajima pohrane GM2 gangliozida (Tay-Sachsova bolest i Sandhoffova bolest), ataksija je smanjena, a koordinacija fine motorike poboljšana nakon liječenja NALL-om. Međutim, veliko, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje pokazalo je da n-acetil-DL-leucin nije bio klinički učinkovit u bolesnika s miješanom (nasljednom, nenasljednom i neobjašnjivom) cerebelarnom ataksijom. Ovo otkriće sugerira da se učinkovitost može primijetiti samo u ispitivanjima koja uključuju bolesnike s nasljednom cerebelarnom ataksijom i analiziranim povezanim mehanizmima djelovanja. Osim toga, budući da NALL smanjuje neuroinflamaciju, koja može dovesti do traumatske ozljede mozga, mogu se razmotriti ispitivanja NALL-a za liječenje traumatske ozljede mozga.