Mješovitu hiperlipidemiju karakteriziraju povišene razine lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina bogatih trigliceridima u plazmi, što dovodi do povećanog rizika od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti u ovoj populaciji pacijenata.
ANGPTL3 inhibira lipoproteinsku lipazu i endosepijazu, kao i unos lipoproteina bogatih trigliceridima u jetri. Nosioci inaktivirane varijante ANGPTL3 imali su niže razine triglicerida, LDL kolesterola, kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL) i ne-HDL kolesterola, kao i manji rizik od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. zodasiran je lijek male interferirajuće RNA (RNAi) koji cilja ekspresiju ANGPTL3 u jetri.
Mješovita hiperlipidemija odnosi se na povišene razine kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) i lipoproteina bogatih trigliceridima. Lipoproteini bogati trigliceridima (uključujući hilomikrone, lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i rezidualni kolesterol) igraju važnu ulogu u razvoju aterosklerotske bolesti. Ne postoji učinkovit tretman za miješanu hiperlipidemiju.
Poznato je da BATE smanjuju razinu triglicerida (TG), ali smanjenje je ograničeno. Istovremeno, lijekovi za snižavanje TG, uključujući BATE (poput eikozapentaenoične octene kiseline itd.), nemaju značajan učinak na rizik od aterosklerotske bolesti uzrokovane povišenim razinama rezidualnog kolesterola. Osim toga, prethodne studije na pacijentima koji već uzimaju statine pokazale su da kombinirani lijekovi za snižavanje TG ne smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja. Ti čimbenici uvelike otežavaju liječenje miješane hiperlipidemije.
ANGPTL3 (protein sličan angiopoetinu 3) regulira metabolizam lipida i lipoproteina, uključujući TG i kolesterol lipoproteina koji nije visoke gustoće (HDL-C), reverzibilno inhibirajući preuzimanje lipoproteina u jetri ovisno o receptoru lipoproteina lipaze, endosepijaze i lipoproteina niske gustoće (LDL). Utvrđeno je da varijanta inaktivacije ANGPTL3 dovodi do povećane aktivnosti lipoprotein lipaze i endosepijaze, što zauzvrat dovodi do niskih razina lipoproteina u plazmi u većini slučajeva. To uključuje lipoproteine bogate trigliceridima (tj. hilomikrone, rezidualni kolesterol, VLDL, lipoprotein srednje gustoće [IDL]), LDL, lipoprotein visoke gustoće (HDL), lipoprotein (a) i njihove kolesterolske komponente. Heterozigotne osobe koje nose ovu varijantu imaju približno 40% smanjeni rizik od aterosklerotske bolesti, a nije pronađen nikakav nepovoljan klinički fenotip. ANGPTL3 se eksprimira u jetri, a terapije utišavanja gena usmjerene na njegovu mRNA, poznate kao lijekovi s malim interferirajućim RNA (siRNA), obećavajući su hibridni tretman za hiperlipidemiju.
Dana 12. rujna 2024., New England Journal of Medicine (NEJM) objavio je studiju ARCHES 2 kojom se potvrđuje da siRNA lijek zodasiran značajno smanjuje razinu triglicerida u bolesnika s miješanom hiperlipidemijom [1]. ARCHES-2 je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2b s istraživanjem raspona doza. Uključeno je ukupno 204 bolesnika s miješanom hiperlipidemijom (razine triglicerida natašte 150-499 mg/dL, razine LDL-C-a ≥70 mg/dL ili razine ne-HDL-C-a ≥100 mg/dL). Podijeljeni su u skupinu koja je primala zodasiran 50 mg, skupinu koja je primala 100 mg, skupinu koja je primala 200 mg i placebo kontrolnu skupinu. Pacijenti su primali potkožne injekcije u 1. i 12. tjednu te su primali profilaksu do 36. tjedna.
Primarni cilj istraživanja bila je postotna promjena TG od početne vrijednosti do 24. tjedna. Studija je otkrila da su do 24. tjedna razine TG u skupini koja je primala zodasiran značajno smanjene na način ovisan o dozi (razine TG u svakoj skupini s dozom smanjene su za 51, 57 i 63 postotna boda u usporedbi s onima u skupini koja je primala placebo) (P<0,001 za sve usporedbe). ANGPTL3 se također smanjio za 54 postotna boda, 70 postotnih bodova i 74 postotna boda. Razine ne-HDL-c smanjile su se za 29 postotnih bodova, 29 postotnih bodova i 36 postotnih bodova, razine apolipoproteina B smanjile su se za 19 postotnih bodova, 15 postotnih bodova i 22 postotna boda, a razine LDL-C smanjile su se za 16 postotnih bodova, 14 postotnih bodova i 20 postotnih bodova, a ti su se rezultati zadržali do 36. tjedna. U 24. tjednu, zodasiran
U 88% pacijenata u skupini koja je primala 200 mg, trigliceride natašte pao je na normalu.
Crvene strelice 1. i 12. dana označavaju primjenu zodasirana ili placeba.
Razina triglicerida natašte smanjila se na normalu u 24. tjednu (150
mg/dL ili manje)
Svaki stup predstavlja jednog pacijenta.
Studija je također uočila da je zotasiran siguran u svim doznim skupinama, s obzirom na to da su samo 2 pacijenta prekinula studiju zbog nuspojava (1 u placebo skupini i 1 u skupini sa 100 mg zotasirana). Sve ozbiljne nuspojave u skupini sa zotasiranom oporavile su se do kraja studije, a u placebo skupini zabilježen je jedan smrtni slučaj. Jedina nuspojava koja je izazvala zabrinutost bio je porast HBA1c u skupini sa 200 mg zotasirana u usporedbi s placebom (prosječna promjena od početne vrijednosti do 24. tjedna [±SD], 0,38±0,66% u odnosu na -0,03±0,88% kod pacijenata s već postojećim dijabetesom). Pacijenti bez dijabetesa bili su 0,12±0,19% u odnosu na -0,03±0,19%).
Posebno, gotovo svi pacijenti u studiji (96%) liječeni su statinima (od kojih su 37% bili statini u visokim dozama), 1% liječeno je inhibitorom enzima za pretvorbu proproteina subtilizina 9 (PCSK9i), a 21% liječeno je fibratima. Stoga je dodavanje zodasirana na temelju trenutnog konvencionalnog režima liječenja i dalje postiglo značajne učinke snižavanja lipida, što pruža novi režim za liječenje miješane hiperlipidemije u budućnosti.
U 24. tjednu, maksimalna doza od 200 mg zotasirana u studiji smanjila je razinu rezidualnog kolesterola za 34,4 mg/dL u usporedbi s placebom. Na temelju trenutnih modela, očekuje se da će ovo smanjenje smanjiti glavne srčane nuspojave za 20 posto. Zodasiran ima potencijal koristiti se kao monoterapija za sve lipoproteinske komponente kako bi se smanjio rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata. Stoga su potrebna daljnja istraživanja kako bi se utvrdio potencijal ovog lijeka u smanjenju rizika od aterosklerotske bolesti.
U fazi 2b, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj MUIR studiji, objavljenoj istovremeno u NEJM-u, korišten je drugi siRNA lijek, plozasiran, za liječenje miješane hiperlipidemije [2]. Plozasiran je dizajniran za smanjenje ekspresije APOC3, gena koji kodira apolipoprotein C3 (APOC3), regulator metabolizma TG, u jetri, čime se smanjuje razina TG i rezidualnog kolesterola. Smanjenje razine TG i rezidualnog kolesterola uočeno u studiji bilo je slično onome pronađenom u studiji ARCHES-2. Stoga se nagađa da kod pacijenata s miješanom hiperlipidemijom dva lijeka imaju slične učinke u smanjenju razine lipoproteina bogatog trigliceridima i rezidualnog kolesterola.
Rezultati dviju siRNA studija pokazuju da je ovo vrlo obećavajuća klasa lijekova koja će donijeti nove mogućnosti za liječenje miješane hiperlipidemije i poboljšati kardiovaskularne ishode kod pacijenata.
Vrijeme objave: 15. rujna 2024.