Kaheksija je sistemska bolest karakterizirana gubitkom težine, atrofijom mišićnog i masnog tkiva te sistemskom upalom. Kaheksija je jedna od glavnih komplikacija i uzroka smrti kod pacijenata oboljelih od raka. Osim raka, kaheksiju mogu uzrokovati razne kronične, nemaligne bolesti, uključujući zatajenje srca, zatajenje bubrega, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, neurološke bolesti, AIDS i reumatoidni artritis. Procjenjuje se da incidencija kaheksije kod pacijenata oboljelih od raka može doseći 25% do 70%, što ozbiljno utječe na kvalitetu života pacijenata i pogoršava toksičnost povezanu s liječenjem.
Učinkovita intervencija kaheksije od velikog je značaja za poboljšanje kvalitete života i prognoze pacijenata oboljelih od raka. Međutim, unatoč određenom napretku u proučavanju patofizioloških mehanizama kaheksije, mnogi lijekovi razvijeni na temelju mogućih mehanizama samo su djelomično učinkoviti ili neučinkoviti. Trenutno ne postoji učinkovit tretman koji je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA).
Postoji mnogo razloga za neuspjeh kliničkih ispitivanja kaheksije, a temeljni razlog može biti nedostatak temeljitog razumijevanja mehanizma i prirodnog tijeka kaheksije. Nedavno su profesor Xiao Ruiping i istraživač Hu Xinli s Fakulteta buduće tehnologije Sveučilišta u Pekingu zajednički objavili članak u časopisu Nature Metabolism, otkrivajući važnu ulogu laktatnog-GPR81 puta u pojavi kaheksije uzrokovane rakom, pružajući novu ideju za liječenje kaheksije. To sažimamo sintetizirajući radove iz Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol i drugih časopisa.
Gubitak težine obično je uzrokovan smanjenim unosom hrane i/ili povećanom potrošnjom energije. Prethodne studije sugerirale su da su ove fiziološke promjene u kaheksiji povezanoj s tumorom potaknute određenim citokinima koje luče tumorske mikrookoline. Na primjer, čimbenici poput faktora diferencijacije rasta 15 (GDF15), lipokalina-2 i proteina sličnog inzulinu 3 (INSL3) mogu inhibirati unos hrane vezanjem na regulatorna mjesta apetita u središnjem živčanom sustavu, što dovodi do anoreksije kod pacijenata. IL-6, PTHrP, aktivin A i drugi čimbenici potiču gubitak težine i atrofiju tkiva aktiviranjem kataboličkog puta i povećanjem potrošnje energije. Trenutno se istraživanje mehanizma kaheksije uglavnom usredotočuje na ove izlučene proteine, a malo je studija uključivalo povezanost između tumorskih metabolita i kaheksije. Profesor Xiao Ruiping i istraživač Hu Xinli primijenili su novi pristup kako bi otkrili važan mehanizam kaheksije povezane s tumorom iz perspektive tumorskih metabolita.
Prvo je tim profesora Xiaoa Ruipinga pregledao tisuće metabolita u krvi zdravih kontrolnih ispitanika i miševa s modelom kaheksije raka pluća te otkrio da je mliječna kiselina najznačajnije povišeni metabolit kod miševa s kaheksijom. Razina mliječne kiseline u serumu povećavala se s rastom tumora i pokazala je snažnu korelaciju s promjenom težine miševa s tumorom. Uzorci seruma prikupljeni od pacijenata s rakom pluća potvrđuju da mliječna kiselina također igra ključnu ulogu u progresiji kaheksije raka kod ljudi.
Kako bi utvrdili uzrokuju li visoke razine mliječne kiseline kaheksiju, istraživački tim je unosio mliječnu kiselinu u krv zdravih miševa putem osmotske pumpe implantirane pod kožu, umjetno podižući razinu mliječne kiseline u serumu na razinu miševa s kaheksijom. Nakon 2 tjedna, miševi su razvili tipičan fenotip kaheksije, poput gubitka težine, atrofije masnog i mišićnog tkiva. Ovi rezultati sugeriraju da je preoblikovanje masti izazvano laktatom slično onome izazvanom stanicama raka. Laktat nije samo karakterističan metabolit kaheksije raka, već i ključni medijator hiperkataboličkog fenotipa izazvanog rakom.
Zatim su otkrili da je delecija laktatnog receptora GPR81 učinkovita u ublažavanju manifestacija kaheksije izazvane tumorom i serumskim laktatom bez utjecaja na razinu laktata u serumu. Budući da se GPR81 visoko eksprimira u masnom tkivu i mijenja se u masnom tkivu ranije nego u skeletnim mišićima tijekom razvoja kaheksije, specifični učinak nokauta GPR81 u mišjem masnom tkivu sličan je onome kod sistemskog nokauta, poboljšavajući gubitak težine izazvan tumorom te potrošnju masti i skeletnih mišića. To sugerira da je GPR81 u masnom tkivu potreban za razvoj kaheksije raka uzrokovane mliječnom kiselinom.
Daljnje studije potvrdile su da nakon vezanja na GPR81, molekule mliječne kiseline potiču smeđenje masti, lipolizu i povećanu sistemsku proizvodnju topline putem signalnog puta Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, a ne klasičnim PKA putem.
Unatoč obećavajućim rezultatima u patogenezi kaheksije povezane s rakom, ti nalazi još nisu pretočeni u učinkovite tretmane, pa trenutno ne postoje standardi liječenja za ove pacijente, ali neka društva, poput ESMO-a i Europskog društva za kliničku prehranu i metabolizam, razvila su kliničke smjernice. Trenutno međunarodne smjernice snažno preporučuju poticanje metabolizma i smanjenje katabolizma pristupima poput prehrane, tjelovježbe i lijekova.
Vrijeme objave: 28. travnja 2024.