vijesti

Alzheimerova bolest, najčešći slučaj starijih osoba, mučila je većinu ljudi.

Jedan od izazova u liječenju Alzheimerove bolesti jest taj što je dostava terapijskih lijekova u moždano tkivo ograničena krvno-moždanom barijerom. Studija je otkrila da ultrazvuk niskog intenziteta vođen magnetskom rezonancijom može reverzibilno otvoriti krvno-moždanu barijeru kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću ili drugim neurološkim poremećajima, uključujući Parkinsonovu bolest, tumore mozga i amiotrofičnu lateralnu sklerozu.

Nedavno malo ispitivanje koncepta na Rockefellerovom institutu za neuroznanost Sveučilišta West Virginia pokazalo je da pacijenti s Alzheimerovom bolešću koji su primili infuziju adukanumaba u kombinaciji s fokusiranim ultrazvukom privremeno otvaraju krvno-moždanu barijeru, što značajno smanjuje opterećenje beta-amiloida (Aβ) u mozgu na strani ispitivanja. Istraživanje bi moglo otvoriti nova vrata liječenju poremećaja mozga.

Krvno-moždana barijera štiti mozak od štetnih tvari, a istovremeno omogućuje prolaz esencijalnih hranjivih tvari. No, krvno-moždana barijera također sprječava dostavu terapijskih lijekova u mozak, što je posebno akutan izazov pri liječenju Alzheimerove bolesti. Kako svijet stari, broj ljudi s Alzheimerovom bolešću raste iz godine u godinu, a mogućnosti liječenja su ograničene, što predstavlja veliko opterećenje za zdravstvenu skrb. Aducanumab je monoklonsko antitijelo koje veže amiloid beta (Aβ) i koje je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) za liječenje Alzheimerove bolesti, ali njegovo prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru je ograničeno.

Fokusirani ultrazvuk proizvodi mehaničke valove koji induciraju oscilacije između kompresije i razrjeđivanja. Kada se ubrizga u krv i izloži ultrazvučnom polju, mjehurići se komprimiraju i šire više od okolnog tkiva i krvi. Ove oscilacije stvaraju mehanički stres na stijenku krvne žile, uzrokujući istezanje i otvaranje čvrstih veza između endotelnih stanica (slika dolje). Kao rezultat toga, integritet krvno-moždane barijere je ugrožen, što omogućuje molekulama da difundiraju u mozak. Krvno-moždana barijera sama se zacjeljuje za oko šest sati.

Slika prikazuje učinak usmjerenog ultrazvuka na stijenke kapilara kada su u krvnim žilama prisutni mjehurići mikrometarske veličine. Zbog visoke kompresibilnosti plina, mjehurići se skupljaju i šire više od okolnog tkiva, uzrokujući mehanički stres na endotelne stanice. Ovaj proces uzrokuje otvaranje čvrstih veza i može uzrokovati otpadanje završetaka astrocita sa stijenke krvne žile, ugrožavajući integritet krvno-moždane barijere i potičući difuziju antitijela. Osim toga, endotelne stanice izložene fokusiranom ultrazvuku pojačale su svoju aktivnu aktivnost vakuolarnog transporta i potisnule funkciju efluksne pumpe, čime su smanjile uklanjanje antitijela iz mozga. Slika B prikazuje raspored liječenja, koji uključuje kompjuteriziranu tomografiju (CT) i magnetsku rezonancu (MRI) za razvoj plana ultrazvučnog liječenja, pozitronsku emisijsku tomografiju (PET) s 18F-flubitabanom na početku, infuziju antitijela prije fokusiranog ultrazvučnog tretmana i mikrovezikularnu infuziju tijekom liječenja te akustično praćenje ultrazvučnih signala mikrovezikularnog raspršenja koji se koriste za kontrolu liječenja. Slike dobivene nakon fokusiranog ultrazvučnog tretmana uključivale su MRI s kontrastom pojačanim T1, koji je pokazao da je krvno-moždana barijera otvorena u području tretiranom ultrazvukom. Slike istog područja nakon 24 do 48 sati fokusiranog ultrazvučnog tretmana pokazale su potpuno zacjeljivanje krvno-moždane barijere. PET skeniranje s 18F-flubitabanom tijekom praćenja kod jednog od pacijenata 26 tjedana kasnije pokazalo je smanjene razine Aβ u mozgu nakon tretmana. Slika C prikazuje MRI-vođenu fokusiranu ultrazvučnu postavku tijekom tretmana. Kaciga hemisferične sonde sadrži više od 1000 ultrazvučnih izvora koji konvergiraju u jednu žarišnu točku u mozgu koristeći MRI vođenje u stvarnom vremenu.

Godine 2001. u studijama na životinjama prvi put je pokazano da fokusirani ultrazvuk inducira otvaranje krvno-moždane barijere, a naknadne predkliničke studije pokazale su da fokusirani ultrazvuk može poboljšati dostavu lijekova i učinkovitost. Od tada je utvrđeno da fokusirani ultrazvuk može sigurno otvoriti krvno-moždanu barijeru kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću koji ne primaju lijekove, a također može dostaviti antitijela na metastaze raka dojke u mozgu.

Postupak isporuke mikromjehurića

Mikromjehurići su ultrazvučno kontrastno sredstvo koje se obično koristi za promatranje protoka krvi i krvnih žila u ultrazvučnoj dijagnostici. Tijekom ultrazvučne terapije, intravenski je ubrizgana suspenzija oktafluoropropana obložena fosfolipidima, apirogena, u obliku mjehurića (slika 1B). Mikromjehurići su visoko polidisperzni, s promjerima u rasponu od manje od 1 μm do više od 10 μm. Oktafluoropropan je stabilan plin koji se ne metabolizira i može se izlučivati ​​putem pluća. Lipidna ovojnica koja obavija i stabilizira mjehuriće sastoji se od tri prirodna ljudska lipida koji se metaboliziraju na sličan način kao i endogeni fosfolipidi.

Generiranje fokusiranog ultrazvuka

Fokusirani ultrazvuk generira se hemisferičnom kacigom koja okružuje glavu pacijenta (slika 1C). Kaciga je opremljena s 1024 neovisno kontrolirana ultrazvučna izvora, koji su prirodno fokusirani u središtu hemisfere. Ove ultrazvučne izvore pokreću sinusoidni radiofrekventni naponi i emitiraju ultrazvučne valove vođene magnetskom rezonancijom. Pacijent nosi kacigu, a degazirana voda cirkulira oko glave kako bi se olakšao prijenos ultrazvuka. Ultrazvuk putuje kroz kožu i lubanju do ciljanog mozga.

Promjene u debljini i gustoći lubanje utjecat će na širenje ultrazvuka, što rezultira malo drugačijim vremenom potrebnom da ultrazvuk dosegne leziju. Ovo izobličenje može se ispraviti prikupljanjem podataka računalne tomografije visoke rezolucije kako bi se dobile informacije o obliku, debljini i gustoći lubanje. Model računalne simulacije može izračunati kompenzirani fazni pomak svakog pogonskog signala kako bi se vratio oštar fokus. Kontroliranjem faze RF signala, ultrazvuk se može elektronički fokusirati i pozicionirati tako da pokriva velike količine tkiva bez pomicanja niza izvora ultrazvuka. Lokacija ciljnog tkiva određuje se magnetskom rezonancijom glave dok se nosi kaciga. Ciljani volumen ispunjen je trodimenzionalnom mrežom ultrazvučnih sidrišnih točaka, koje emitiraju ultrazvučne valove na svakoj sidrišnoj točki tijekom 5-10 ms, ponavljajući se svake 3 sekunde. Ultrazvučna snaga se postupno povećava dok se ne otkrije željeni signal raspršenja mjehurića, a zatim se drži 120 sekundi. Ovaj se postupak ponavlja na drugim mrežama dok se ciljni volumen potpuno ne prekrije.

Otvaranje krvno-moždane barijere zahtijeva da amplituda zvučnih valova prijeđe određeni prag, nakon kojeg se propusnost barijere povećava s povećanjem amplitude tlaka sve dok ne dođe do oštećenja tkiva, što se manifestira kao egzosmoza eritrocita, krvarenje, apoptoza i nekroza, a sve to često je povezano s kolapsom mjehurića (nazvana inercijalna kavitacija). Prag ovisi o veličini mikromjehurića i materijalu ljuske. Detekcijom i tumačenjem ultrazvučnih signala raspršenih mikromjehurićima, izloženost se može održati unutar sigurnog raspona.

Nakon ultrazvučnog tretmana, korištena je T1-ponderirana magnetska rezonancija s kontrastnim sredstvom kako bi se utvrdilo je li krvno-moždana barijera otvorena na ciljanom mjestu, a T2-ponderirane slike korištene su za potvrdu je li došlo do ekstravazacije ili krvarenja. Ova opažanja pružaju smjernice za prilagodbu drugih tretmana, ako je potrebno.

Evaluacija i izgledi za terapijski učinak

Istraživači su kvantificirali učinak liječenja na opterećenje mozga Aβ uspoređujući 18F-flubitaban pozitronsku emisijsku tomografiju prije i nakon liječenja kako bi procijenili razliku u volumenu Aβ između tretiranog područja i sličnog područja na suprotnoj strani. Prethodna istraživanja istog tima pokazala su da jednostavno fokusiranje ultrazvuka može neznatno smanjiti razinu Aβ. Smanjenje uočeno u ovom ispitivanju bilo je čak i veće nego u prethodnim studijama.

U budućnosti će proširenje liječenja na obje strane mozga biti ključno za procjenu njegove učinkovitosti u odgađanju napredovanja bolesti. Osim toga, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila dugoročna sigurnost i učinkovitost, a za širu dostupnost moraju se razviti isplativi terapijski uređaji koji se ne oslanjaju na online MRI upute. Ipak, nalazi su potaknuli optimizam da bi liječenje i lijekovi koji uklanjaju Aβ na kraju mogli usporiti napredovanje Alzheimerove bolesti.