vijesti

Danas se u studiji nalazi kineski samostalno razvijeni placebom kontrolirani lijek male molekule, Zenotevir. NEJM>. Ova studija, objavljena nakon završetka pandemije COVID-19 i ulaska epidemije u novu normalnu epidemijsku fazu, otkriva mukotrpan klinički istraživački proces lijeka pokrenutog tijekom pandemije i pruža dobro iskustvo za hitno odobrenje u slučaju naknadne pojave novih zaraznih bolesti.

Spektar bolesti uzrokovanih respiratornim virusnim infekcijama je širok, uključujući asimptomatsku infekciju, simptomatsku infekciju (blagi do umjereni slučajevi bez hospitalizacije), tešku (koja zahtijeva hospitalizaciju) i smrt. Bilo bi lijepo kada bi se ove dimenzije kliničkog promatranja mogle uključiti u kliničko ispitivanje kako bi se procijenila korist antivirusnog lijeka, ali za soj koji postaje manje virulentan tijekom pandemije, ključno je odabrati primarni klinički fokus i objektivno procijeniti učinkovitost antivirusnog lijeka.

Istraživačke svrhe antivirusnih lijekova mogu se grubo podijeliti na smanjenje smrtnosti, poticanje poboljšanja teške bolesti, smanjenje teške bolesti, skraćivanje trajanja simptoma i sprječavanje infekcije. U različitim fazama epidemije, odabrane kliničke krajnje točke često se uvelike razlikuju. Trenutno se nijedan antivirusni lijek za Covid-19 nije pokazao pozitivnim u smanjenju smrtnosti i poticanju teške remisije.

Za antivirusne lijekove za COVID-19 infekciju, provedena su klinička ispitivanja Nematavira/Ritonavira u okviru EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) i EPIC-PEP (NCT05047601). Tri cilja bila su smanjenje teške bolesti, skraćivanje trajanja simptoma i sprječavanje infekcije. EPIC-HR je pokazao da Nematavir/ritonavir smanjuje tešku bolest, a za posljednja dva ishoda nisu dobiveni pozitivni rezultati.

S transformacijom epidemijskog soja COVID-19 u omikron i značajnim porastom stope cijepljenja, incidencija prijenosa težine u skupinama visokog rizika značajno se smanjila, te je teško postići pozitivne rezultate primjenom dizajna ispitivanja sličnog EPIC-HR-u s prijenosom težine kao krajnjom točkom. Na primjer, NEJM je objavio komparativnu studiju VV116 u odnosu na Nematavir/Ritonavir [2] koja pokazuje da prvi nije lošiji od drugog u smislu vremena do održivog kliničkog oporavka kod odraslih s blagim do umjerenim Covid-19 koji su u riziku od progresije. Međutim, prvo kliničko ispitivanje VV116 koristilo je promjenu težine kao krajnju točku studije, a s brzim razvojem epidemije bilo je teško uočiti očekivani broj događaja. Ove studije sugeriraju da su načini procjene kliničke učinkovitosti novog lijeka i koji primarni krajnji cilj treba koristiti kao kriterij za procjenu učinkovitosti postali važni klinički istraživački problemi u slučaju brze evolucije bolesti, posebno brzog smanjenja stope konverzije težine.

Studija Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, koja je uzela 14 simptoma COVID-19 i koristila vrijeme povlačenja simptoma kao krajnju točku, također je dala negativne rezultate. Možemo postaviti tri hipoteze: 1. Kriteriji učinkovitosti su pouzdani, što znači da nematavir nije učinkovit u poboljšanju kliničkih simptoma COVID-19; 2. Lijekovi su učinkoviti, ali standardi učinkovitosti nisu pouzdani; 3. Standard učinkovitosti nije pouzdan, a lijek je također neučinkovit u ovoj indikaciji.

Dok kineski neovisno inovativni antivirusni lijekovi za Covid-19 prelaze iz laboratorija u fazu kliničkog ispitivanja, suočavamo se s važnim problemom - nedostatkom kriterija za procjenu kliničke učinkovitosti. Dobro je poznato da je svaki ključni aspekt dizajna kliničkog ispitivanja ispravan i da je moguće dokazati učinkovitost lijeka. Način razmišljanja o tim negativnim rezultatima određuje hoće li kineski neovisni inovativni lijekovi biti uspješni.

Ako vrijeme nestanka simptoma Covid-19 nije prikladna krajnja točka za procjenu lijekova protiv SARS-CoV-2, to znači da neovisni inovativni lijekovi iz Kine mogu samo nastaviti s procjenom i smanjenjem težine kako bi dokazali svoju učinkovitost, a ovaj put istraživanja i razvoja bit će dovršen nakon što pandemija brzo završi globalnu infekciju i postupno se uspostavi kolektivni imunitet. Prozor za postizanje ciljeva kliničkog istraživanja s laganom težinom kao primarnom krajnjom točkom se zatvara.

Dana 18. siječnja 2023. godine, u časopisu New England Journal of Medicine (NEJM) [3] objavljeni su rezultati kliničkog ispitivanja faze 2-3 liječenja blage do umjerene infekcije novim koronavirusom Cenotevirom, koje su proveli Cao Bin i suradnici. Njihovo istraživanje pokazuje mudrost u tome kako prevladati nedostatak kriterija za procjenu učinkovitosti antivirusnih lijekova za COVID-19 u kliničkim ispitivanjima.

Ovo kliničko ispitivanje, registrirano na clinicaltrials.gov 8. kolovoza 2021. (NCT05506176), prvo je placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 3 inovativnog kineskog lijeka protiv COVID-19. U ovom dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 2-3, pacijenti s blagim do umjerenim COVID-19 unutar 3 dana od početka bolesti nasumično su raspoređeni u omjeru 1:1 ili na oralni senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) dva puta dnevno ili na placebo tijekom 5 dana. Primarni cilj učinkovitosti bilo je trajanje održivog povlačenja 11 glavnih simptoma, tj. oporavak simptoma trajao je 2 dana bez povratka.

Iz ovog članka možemo pronaći novu završnu točku za „11 osnovnih simptoma“ blage blage bolesti. Istraživači nisu koristili 14 simptoma COVID-19 iz kliničkog ispitivanja EPIC-SR, niti su koristili prijenos težine kao primarnu završnu točku.

Ukupno je uključeno 1208 pacijenata, od kojih je 603 raspoređeno u skupinu liječenu senotevirom, a 605 u skupinu liječenu placebom. Rezultati studije pokazali su da je među pacijentima s MIT-1 koji su primili liječenje lijekovima unutar 72 sata od početka bolesti, trajanje povlačenja simptoma COVID-19 u skupini liječenoj senotevirom bilo značajno kraće nego u skupini koja je primala placebo (180,1 sati [95% CI, 162,1-201,6] u odnosu na 216,0 sati [95% CI, 203,4-228,1]; Srednja razlika, -35,8 sati [95% CI, -60,1 do -12,4]; P = 0,006). Petog dana uključivanja, smanjenje virusnog opterećenja u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće u skupini koja je primala senotevir nego u skupini koja je primala placebo (srednja razlika [±SE], -1,51±0,14 log10 kopija/ml; 95% CI, -1,79 do -1,24). Osim toga, rezultati studije u svim sekundarnim krajnjim točkama i analiza populacije podskupina sugerirali su da bi zenotevir mogao skratiti trajanje simptoma kod pacijenata s COVID-19. Ovi rezultati u potpunosti ukazuju na to da Cenotevir ima značajnu korist u ovoj indikaciji.

Ono što je vrlo vrijedno kod ove studije jest to što usvaja novi kriterij za procjenu učinkovitosti. Iz priloga radu možemo vidjeti da su autori posvetili znatnu količinu vremena dokazivanju pouzdanosti ove krajnje točke učinkovitosti, uključujući dosljednost ponovljenih mjerenja 11 ključnih simptoma i njegovu povezanost sa 14 simptoma. Ranjive populacije, posebno one s postojećim zdravstvenim stanjima i one koje su pretile, imaju više koristi od studije. To potvrđuje pouzdanost studije iz mnogih kutova, a također ukazuje na to da je Cenotevir prešao s istraživačke na kliničku vrijednost. Objavljivanje rezultata ove studije omogućuje nam da vidimo uspjeh kineskih istraživača u kreativnom rješavanju međunarodno priznatih problema. Razvojem inovativnih lijekova u našoj zemlji neizbježno ćemo se suočiti s više sličnih problema u dizajnu kliničkih ispitivanja koje je potrebno riješiti u budućnosti.