vijesti

Placebo efekt odnosi se na osjećaj poboljšanja zdravlja u ljudskom tijelu zbog pozitivnih očekivanja pri primanju neučinkovitog liječenja, dok je odgovarajući antiplacebo efekt smanjenje učinkovitosti uzrokovano negativnim očekivanjima pri primanju aktivnih lijekova ili pojava nuspojava zbog negativnih očekivanja pri primanju placeba, što može dovesti do pogoršanja stanja. Uobičajeno su prisutne u kliničkom liječenju i istraživanjima te mogu utjecati na učinkovitost i ishode pacijenata.

Placebo efekt i anti-placebo efekt su efekti generirani pozitivnim i negativnim očekivanjima pacijenata o vlastitom zdravstvenom stanju. Ti se efekti mogu pojaviti u različitim kliničkim okruženjima, uključujući upotrebu aktivnih lijekova ili placeba za liječenje u kliničkoj praksi ili ispitivanjima, dobivanje informiranog pristanka, davanje medicinskih informacija i provođenje aktivnosti promicanja javnog zdravlja. Placebo efekt dovodi do povoljnih ishoda, dok anti-placebo efekt dovodi do štetnih i opasnih ishoda.

Razlike u odgovoru na liječenje i simptomima prezentacije među različitim pacijentima mogu se djelomično pripisati placebo i anti-placebo učincima. U kliničkoj praksi teško je odrediti učestalost i intenzitet placebo učinaka, dok je u eksperimentalnim uvjetima raspon učestalosti i intenziteta placebo učinaka širok. Na primjer, u mnogim dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima za liječenje boli ili mentalnih bolesti, odgovor na placebo sličan je onome na aktivne lijekove, a do 19% odraslih i 26% starijih sudionika koji su primali placebo prijavilo je nuspojave. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima, do 1/4 pacijenata koji su primali placebo prestalo je uzimati lijek zbog nuspojava, što sugerira da anti-placebo učinak može dovesti do prekida uzimanja aktivnog lijeka ili lošeg pridržavanja terapije.

Neurobiološki mehanizmi placebo i antiplacebo učinaka
Pokazalo se da je placebo učinak povezan s oslobađanjem mnogih tvari, poput endogenih opioida, kanabinoida, dopamina, oksitocina i vazopresina. Djelovanje svake tvari usmjereno je na ciljni sustav (tj. bol, kretanje ili imunološki sustav) i bolesti (poput artritisa ili Parkinsonove bolesti). Na primjer, oslobađanje dopamina uključeno je u placebo učinak u liječenju Parkinsonove bolesti, ali ne i u placebo učinak u liječenju kronične ili akutne boli.

Pokazalo se da je pogoršanje boli uzrokovane verbalnom sugestijom u eksperimentu (anti-placebo učinak) posredovano neuropeptidom kolecistokininom i može se blokirati proglutamidom (koji je antagonist kolecistokinin receptora tipa A i tipa B). Kod zdravih osoba, ova hiperalgezija izazvana jezikom povezana je s povećanom aktivnošću hipotalamičko-hipofizne osi nadbubrežne žlijezde. Benzodiazepinski lijek diazepam može antagonizirati hiperalgeziju i hiperaktivnost hipotalamičko-hipofizne osi nadbubrežne žlijezde, što sugerira da je anksioznost uključena u ove anti-placebo učinke. Međutim, alanin može blokirati hiperalgeziju, ali ne može blokirati preaktivnost hipotalamičko-hipofizne osi nadbubrežne žlijezde, što sugerira da je kolecistokininski sustav uključen u hiperalgezijski dio anti-placebo učinka, ali ne i u dio anksioznosti. Utjecaj genetike na placebo i anti-placebo učinke povezan je s haplotipovima polimorfizama jednog nukleotida u dopaminskim, opioidnim i endogenim kanabinoidnim genima.

Meta-analiza 20 studija funkcionalnog neuroimaginga u koje je uključeno 603 zdrava sudionika pokazala je da placebo učinak povezan s boli ima samo mali utjecaj na manifestacije funkcionalnog snimanja povezane s boli (nazvane neurogeni potpisi boli). Placebo učinak može igrati ulogu na nekoliko razina moždanih mreža koje potiču emocije i njihov utjecaj na multifaktorska subjektivna iskustva boli. Snimanje mozga i leđne moždine pokazuje da anti-placebo učinak dovodi do povećanja prijenosa signala boli iz leđne moždine u mozak. U eksperimentu za testiranje odgovora sudionika na placebo kreme, te su kreme opisane kao one koje uzrokuju bol i označene kao skupe ili jeftine. Rezultati su pokazali da su se regije prijenosa boli u mozgu i leđnoj moždini aktivirale kada su ljudi očekivali da će osjetiti jaču bol nakon liječenja skupim kremama. Slično tome, neki su eksperimenti testirali bol uzrokovanu toplinom koju može ublažiti potentni opioidni lijek remifentanil; Među sudionicima koji su vjerovali da je remifentanil prekinut, aktivirao se hipokampus, a anti-placebo učinak blokirao je učinkovitost lijeka, što sugerira da su stres i pamćenje bili uključeni u ovaj učinak.

Očekivanja, jezični savjeti i učinci okvira
Molekularni događaji i promjene neuronske mreže koje leže u osnovi placebo i anti-placebo učinaka posredovani su njihovim očekivanim ili predvidljivim budućim ishodima. Ako se očekivanje može ostvariti, naziva se očekivanje; očekivanja se mogu mjeriti i na njih se može utjecati promjenama u percepciji i spoznaji. Očekivanja se mogu generirati na različite načine, uključujući prethodna iskustva s učincima lijekova i nuspojavama (poput analgetskih učinaka nakon lijeka), verbalne upute (poput obavijesti da određeni lijek može ublažiti bol) ili društvena opažanja (poput izravnog promatranja ublažavanja simptoma kod drugih nakon uzimanja istog lijeka). Međutim, neka očekivanja te placebo i anti-placebo učinci ne mogu se ostvariti. Na primjer, možemo uvjetno izazvati imunosupresivne odgovore kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji bubrega. Metoda dokaza je primjena neutralnih podražaja prethodno uparenih s imunosupresivima na pacijente. Upotreba same neutralne stimulacije također smanjuje proliferaciju T-stanica.

U kliničkim uvjetima, očekivanja su pod utjecajem načina na koji se lijekovi opisuju ili korištenog „okvira“. Nakon operacije, u usporedbi s maskiranom primjenom gdje pacijent nije svjestan vremena primjene, ako liječenje koje ćete primiti tijekom primjene morfija ukazuje na to da može učinkovito ublažiti bol, donijet će značajne koristi. Izravni upozorenjima na nuspojave također se mogu samoispuniti. Studija je uključivala pacijente liječene beta-blokatorom atenololom za bolesti srca i hipertenziju, a rezultati su pokazali da je incidencija seksualnih nuspojava i erektilne disfunkcije bila 31% kod pacijenata koji su namjerno obaviješteni o potencijalnim nuspojavama, dok je incidencija bila samo 16% kod pacijenata koji nisu bili obaviješteni o nuspojavama. Slično tome, među pacijentima koji su uzimali finasterid zbog benignog povećanja prostate, 43% pacijenata koji su bili izričito obaviješteni o seksualnim nuspojavama iskusilo je nuspojave, dok je među pacijentima koji nisu bili obaviješteni o seksualnim nuspojavama taj udio bio 15%. Studija je uključivala pacijente s astmom koji su inhalirali nebuliziranu fiziološku otopinu i bili su obaviješteni da udišu alergene. Rezultati su pokazali da je oko polovica pacijenata iskusila poteškoće s disanjem, povećan otpor dišnih putova i smanjen kapacitet pluća. Među pacijentima s astmom koji su inhalirali bronhokonstriktore, oni koji su bili obaviješteni o bronhokonstriktorima iskusili su teži respiratorni distres i otpor dišnih putova od onih koji su bili obaviješteni o bronhodilatatorima.

Osim toga, očekivanja izazvana jezikom mogu uzrokovati specifične simptome poput boli, svrbeža i mučnine. Nakon jezične sugestije, podražaji povezani s boli niskog intenziteta mogu se percipirati kao bol visokog intenziteta, dok se taktilni podražaji mogu percipirati kao bol. Osim što izazivaju ili pogoršavaju simptome, negativna očekivanja mogu smanjiti i učinkovitost aktivnih lijekova. Ako se pacijentima prenese lažna informacija da će lijek pogoršati, a ne ublažiti bol, učinak lokalnih analgetika može biti blokiran. Ako se agonist 5-hidroksitriptaminskog receptora rizitriptan pogrešno označi kao placebo, to može smanjiti njegovu učinkovitost u liječenju napadaja migrene; Slično tome, negativna očekivanja također mogu smanjiti analgetski učinak opioidnih lijekova na eksperimentalno izazvanu bol.

Mehanizmi učenja kod placebo i antiplacebo učinaka
I učenje i klasično uvjetovanje uključeni su u placebo i anti-placebo učinke. U mnogim kliničkim situacijama, neutralni podražaji koji su prethodno povezani s korisnim ili štetnim učincima lijekova putem klasičnog uvjetovanja mogu proizvesti koristi ili nuspojave bez upotrebe aktivnih lijekova u budućnosti.

Na primjer, ako se okolišni ili okusni znakovi više puta uparuju s morfinom, isti znakovi korišteni s placebom umjesto morfija i dalje mogu proizvesti analgetske učinke. Kod pacijenata s psorijazom koji su primali intervalnu primjenu smanjene doze glukokortikoida i placeba (tzv. placebo za produljenje doze), stopa recidiva psorijaze bila je slična onoj kod pacijenata koji su primali punu dozu glukokortikoidnog liječenja. U kontrolnoj skupini pacijenata koji su primili isti režim smanjenja doze kortikosteroida, ali nisu primali placebo u intervalima, stopa recidiva bila je i do tri puta veća od skupine koja je liječena placebom s nastavkom doze. Slični učinci kondicioniranja zabilježeni su u liječenju kronične nesanice i u uporabi amfetamina kod djece s poremećajem pažnje i hiperaktivnosti.

Prethodna iskustva liječenja i mehanizmi učenja također potiču anti-placebo učinak. Među ženama koje primaju kemoterapiju zbog raka dojke, 30% njih imat će očekivanu mučninu nakon izlaganja okolišnim znakovima (poput dolaska u bolnicu, susreta s medicinskim osobljem ili ulaska u prostoriju sličnu sobi za infuziju) koji su bili neutralni prije izlaganja, ali su bili povezani s infuzijom. Novorođenčad koja je podvrgnuta ponovljenoj venepunkciji odmah pokazuje plač i bol tijekom čišćenja kože alkoholom prije venepunkcije. Pokazivanje alergena u zatvorenim spremnicima pacijentima s astmom može izazvati napade astme. Ako je tekućina sa specifičnim mirisom, ali bez korisnih bioloških učinaka, prethodno uparena s aktivnim lijekom sa značajnim nuspojavama (poput tricikličkih antidepresiva), upotreba te tekućine s placebom također može izazvati nuspojave. Ako su vizualni znakovi (poput svjetla i slika) prethodno upareni s eksperimentalno induciranom boli, tada korištenje tih vizualnih znakova samo po sebi također može izazvati bol u budućnosti.

Poznavanje iskustava drugih također može dovesti do placebo i anti-placebo učinaka. Vidjeti olakšanje boli od drugih također može uzrokovati placebo analgetski učinak, koji je po veličini sličan analgetskom učinku koji je sam sudionik primio prije liječenja. Postoje eksperimentalni dokazi koji upućuju na to da društveno okruženje i demonstracije mogu izazvati nuspojave. Na primjer, ako sudionici svjedoče drugima kako prijavljuju nuspojave placeba, prijavljuju bol nakon korištenja neaktivne masti ili udišu unutarnji zrak opisan kao "potencijalno toksičan", to također može dovesti do nuspojava kod sudionika izloženih istom placebu, neaktivnoj masti ili unutarnjem zraku.

Izvješća masovnih medija i laičkih medija, informacije dobivene s interneta i izravan kontakt s drugim osobama sa simptomima mogu potaknuti reakciju protiv placeba. Na primjer, stopa prijavljivanja nuspojava na statine korelira s intenzitetom negativnog izvještavanja o statinima. Postoji posebno živopisan primjer gdje se broj prijavljenih nuspojava povećao 2000 puta nakon što su negativni medijski i televizijski izvještaji ukazali na štetne promjene u formuli lijeka za štitnjaču, a uključivali su samo specifične simptome spomenute u negativnim izvješćima. Slično tome, nakon što javna promocija navede stanovnike zajednice da pogrešno vjeruju da su izloženi otrovnim tvarima ili opasnom otpadu, povećava se učestalost simptoma koji se pripisuju zamišljenoj izloženosti.

Utjecaj placeba i antiplacebo učinaka na istraživanja i kliničku praksu
Može biti korisno utvrditi tko je sklon placebo i anti-placebo učincima na početku liječenja. Neke značajke povezane s tim odgovorima trenutno su poznate, ali buduća istraživanja mogu pružiti bolje empirijske dokaze za te značajke. Optimizam i osjetljivost na sugestiju ne čine se usko povezanima s odgovorom na placebo. Postoje dokazi koji upućuju na to da je anti-placebo učinak vjerojatniji kod pacijenata koji su anksiozniji, koji su prethodno iskusili simptome nepoznatih medicinskih razloga ili imaju značajnu psihološku nelagodu među onima koji uzimaju aktivne lijekove. Trenutno nema jasnih dokaza o ulozi spola u placebo ili anti-placebo učincima. Slikovne dijagnostike, studije rizika više gena, studije asocijacije na cijelom genomu i studije blizanaca mogu pomoći u razjašnjavanju kako moždani mehanizmi i genetika dovode do bioloških promjena koje služe kao osnova za placebo i anti-placebo učinke.

Interakcija između pacijenata i kliničkih liječnika može utjecati na vjerojatnost placebo učinaka i prijavljene nuspojave nakon primanja placeba i aktivnih lijekova. Dokazano je da povjerenje pacijenata u kliničke liječnike i njihov dobar odnos, kao i iskrena komunikacija između pacijenata i liječnika, ublažavaju simptome. Stoga su pacijenti koji vjeruju da su liječnici empatični i prijavljuju simptome prehlade blaži i kraće traju od onih koji vjeruju da liječnici nisu empatični; Pacijenti koji vjeruju da su liječnici empatični također doživljavaju smanjenje objektivnih pokazatelja upale, poput interleukina-8 i broja neutrofila. Pozitivna očekivanja kliničkih liječnika također igraju ulogu u placebo učinku. Mala studija koja je uspoređivala anestetičke analgetike i placebo liječenje nakon vađenja zuba pokazala je da su liječnici bili svjesni da su pacijenti koji primaju analgetike povezani s većim ublažavanjem boli.

Ako želimo koristiti placebo efekt za poboljšanje ishoda liječenja bez usvajanja paternalističkog pristupa, jedan od načina je opisati liječenje na realističan, ali pozitivan način. Pokazalo se da povećanje očekivanja terapijskih koristi poboljšava odgovor pacijenata na morfij, diazepam, duboku stimulaciju mozga, intravenoznu primjenu remifentanila, lokalnu primjenu lidokaina, komplementarne i integrirane terapije (poput akupunkture), pa čak i operaciju.

Istraživanje očekivanja pacijenata prvi je korak u uključivanju tih očekivanja u kliničku praksu. Prilikom procjene očekivanih kliničkih ishoda, pacijente se može zamoliti da koriste ljestvicu od 0 (bez koristi) do 100 (maksimalna zamisliva korist) kako bi procijenili svoje očekivane terapijske koristi. Pomaganje pacijentima da razumiju svoja očekivanja za elektivnu operaciju srca smanjuje ishode invaliditeta 6 mjeseci nakon operacije; Pružanje smjernica o strategijama suočavanja pacijentima prije intraabdominalne operacije značajno je smanjilo postoperativnu bol i dozu anestetičkih lijekova (za 50%). Načini korištenja ovih okvirnih učinaka uključuju ne samo objašnjavanje prikladnosti liječenja pacijentima, već i objašnjavanje udjela pacijenata koji od njega imaju koristi. Na primjer, naglašavanje učinkovitosti lijekova pacijentima može smanjiti potrebu za postoperativnim analgeticima koje pacijenti mogu sami kontrolirati.

U kliničkoj praksi mogu postojati i drugi etički načini korištenja placebo efekta. Neke studije podržavaju učinkovitost metode „otvorenog placeba“, koja uključuje davanje placeba zajedno s aktivnim lijekom i iskreno informiranje pacijenata da je dokazano da dodavanje placeba pojačava blagotvorne učinke aktivnog lijeka, čime se povećava njegova učinkovitost. Osim toga, moguće je održati učinkovitost aktivnog lijeka kondicioniranjem uz postupno smanjenje doze. Specifična metoda djelovanja je uparivanje lijeka sa senzornim znakovima, što je posebno korisno za toksične ili ovisne droge.

Naprotiv, zabrinjavajuće informacije, pogrešna uvjerenja, pesimistična očekivanja, prošla negativna iskustva, društvene informacije i okruženje liječenja mogu dovesti do nuspojava i smanjiti koristi simptomatskog i palijativnog liječenja. Nespecifične nuspojave aktivnih lijekova (povremene, heterogene, neovisne o dozi i nepouzdana ponovljivost) su česte. Ove nuspojave mogu dovesti do lošeg pridržavanja pacijenata planu liječenja (ili planu prekida liječenja) koji je propisao liječnik, što zahtijeva od njih da pređu na drugi lijek ili dodaju druge lijekove za liječenje tih nuspojava. Iako su potrebna daljnja istraživanja kako bi se utvrdila jasna povezanost između ta dva, ove nespecifične nuspojave mogu biti uzrokovane anti-placebo efektom.

Može biti korisno objasniti pacijentu nuspojave, a istovremeno istaknuti koristi. Također može biti korisno opisati nuspojave na podržavajući, a ne na obmanjujući način. Na primjer, objašnjavanje pacijentima udjela pacijenata bez nuspojava, a ne udjela pacijenata s nuspojavama, može smanjiti učestalost tih nuspojava.

Liječnici imaju obvezu dobiti valjani informirani pristanak pacijenata prije provedbe liječenja. Kao dio postupka informiranog pristanka, liječnici moraju pružiti potpune informacije kako bi pomogli pacijentima u donošenju informiranih odluka. Liječnici moraju jasno i točno objasniti sve potencijalne opasne i klinički značajne nuspojave te obavijestiti pacijente da sve nuspojave treba prijaviti. Međutim, nabrajanje benignih i nespecifičnih nuspojava koje ne zahtijevaju liječničku pomoć jednu po jednu povećava vjerojatnost njihove pojave, što predstavlja dilemu za liječnike. Jedno moguće rješenje je predstaviti pacijentima anti-placebo učinak, a zatim ih pitati jesu li voljni saznati o benignim, nespecifičnim nuspojavama liječenja nakon što postanu svjesni ove situacije. Ova metoda naziva se „kontekstualizirani informirani pristanak“ i „ovlašteno razmatranje“.

Istraživanje ovih problema s pacijentima može biti korisno jer pogrešna uvjerenja, zabrinjavajuća očekivanja i negativna iskustva s prethodnim lijekovima mogu dovesti do anti-placebo efekta. Koje su dosadne ili opasne nuspojave imali prije? Zbog kojih su nuspojava zabrinuti? Ako trenutno pate od benignih nuspojava, koliki utjecaj misle da te nuspojave imaju? Očekuju li da će se nuspojave pogoršati s vremenom? Odgovori koje daju pacijenti mogu pomoći liječnicima da ublaže svoju zabrinutost zbog nuspojava, čineći liječenje podnošljivijim. Liječnici mogu uvjeriti pacijente da iako nuspojave mogu biti problematične, one su zapravo bezopasne i medicinski nisu opasne, što može ublažiti tjeskobu koja izaziva nuspojave. Naprotiv, ako interakcija između pacijenata i kliničkih liječnika ne može ublažiti njihovu tjeskobu ili je čak pogoršati, pojačat će nuspojave. Kvalitativni pregled eksperimentalnih i kliničkih studija sugerira da negativno neverbalno ponašanje i ravnodušne metode komunikacije (poput empatičnog govora, nedostatka kontakta očima s pacijentima, monotonog govora i nedostatka osmijeha na licu) mogu potaknuti anti-placebo efekt, smanjiti toleranciju pacijenata na bol i smanjiti placebo efekt. Pretpostavljene nuspojave često su simptomi koji su prethodno bili previdjeni ili zanemareni, ali se sada pripisuju lijekovima. Ispravljanje ovog pogrešnog pripisivanja može učiniti lijek podnošljivijim.

Nuspojave koje prijavljuju pacijenti mogu se izraziti neverbalno i prikriveno, izražavajući sumnje, rezerve ili tjeskobu u vezi s lijekovima, planom liječenja ili profesionalnim vještinama liječnika. U usporedbi s izražavanjem sumnji izravno kliničkim liječnicima, nuspojave su manje neugodan i lakše prihvatljiv razlog za prekid uzimanja lijekova. U tim situacijama, razjašnjenje i otvorena rasprava o pacijentovim brigama može pomoći u izbjegavanju situacija prekida ili lošeg pridržavanja terapije.

Istraživanje placebo i anti-placebo učinaka značajno je u dizajnu i provedbi kliničkih ispitivanja, kao i u interpretaciji rezultata. Prvo, gdje je to izvedivo, klinička ispitivanja trebaju uključivati ​​intervencijske skupine bez intervencije kako bi se objasnili zbunjujući čimbenici povezani s placebo i anti-placebo učincima, poput srednje vrijednosti regresije simptoma. Drugo, longitudinalni dizajn ispitivanja utjecat će na učestalost odgovora na placebo, posebno u crossover dizajnu, jer bi za sudionike koji su prvo primili aktivni lijek prethodna pozitivna iskustva donijela očekivanja, dok bi za sudionike koji su prvo primili placebo to bila neočekivana iskustva. Budući da informiranje pacijenata o specifičnim koristima i nuspojavama liječenja može povećati učestalost tih koristi i nuspojava, najbolje je održavati dosljednost u informacijama o koristima i nuspojavama koje se daju tijekom postupka informiranog pristanka u svim ispitivanjima koja proučavaju određeni lijek. U meta-analizi gdje informacije ne uspijevaju postići dosljednost, rezultate treba tumačiti s oprezom. Najbolje je da istraživači koji prikupljaju podatke o nuspojavama ne budu svjesni ni skupine za liječenje ni situacije s nuspojavama. Prilikom prikupljanja podataka o nuspojavama, strukturirani popis simptoma bolji je od otvorene ankete.