vijesti

Randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCTS) zlatni su standard za procjenu sigurnosti i učinkovitosti liječenja. Međutim, u nekim slučajevima RCT nije izvediv, pa neki znanstvenici predlažu metodu dizajniranja opservacijskih studija prema načelu RCT-a, odnosno, putem „simulacije ciljanog eksperimenta“, opservacijske studije se simuliraju u RCT kako bi se poboljšala njegova valjanost.

Randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCTS) su kriteriji za procjenu relativne sigurnosti i učinkovitosti medicinskih intervencija. Iako analize opservacijskih podataka iz epidemioloških studija i medicinskih baza podataka (uključujući elektroničke medicinske kartone [EHR] i podatke o medicinskim zahtjevima) imaju prednosti velikih uzoraka, pravovremenog pristupa podacima i mogućnosti procjene učinaka „stvarnog svijeta“, ove su analize sklone pristranosti koja potkopava snagu dokaza koje proizvode. Dugo se predlaže dizajniranje opservacijskih studija prema načelima RCT-a kako bi se poboljšala valjanost nalaza. Postoji niz metodoloških pristupa koji pokušavaju izvući uzročne zaključke iz opservacijskih podataka, a sve veći broj istraživača simulira dizajn opservacijskih studija na hipotetske RCTS-ove putem „simulacije ciljanog ispitivanja“.

Okvir simulacije ciljanog ispitivanja zahtijeva da dizajn i analiza opservacijskih studija budu u skladu s hipotetskim RCTS-ovima koji se bave istim istraživačkim pitanjem. Iako ovaj pristup pruža strukturirani pristup dizajnu, analizi i izvještavanju koji ima potencijal poboljšati kvalitetu opservacijskih studija, studije provedene na ovaj način i dalje su sklone pristranosti iz više izvora, uključujući zbunjujuće učinke nepromatranih kovarijanti. Takve studije zahtijevaju detaljne elemente dizajna, analitičke metode za rješavanje zbunjujućih čimbenika i izvješća o analizi osjetljivosti.
U studijama koje koriste pristup simulacije ciljnog ispitivanja, istraživači postavljaju hipotetski RCTS koji bi se idealno proveo za rješavanje određenog istraživačkog problema, a zatim postavljaju elemente dizajna opservacijske studije koji su u skladu s tim RCTS-om „ciljnog ispitivanja“. Potrebni elementi dizajna uključuju uključivanje kriterija isključenja, odabir sudionika, strategiju liječenja, dodjelu liječenja, početak i kraj praćenja, mjere ishoda, procjenu učinkovitosti i plan statističke analize (SAP). Na primjer, Dickerman i suradnici koristili su okvir simulacije ciljnog ispitivanja i primijenili EHR podatke američkog Ministarstva za pitanja veterana (VA) kako bi usporedili učinkovitost cjepiva BNT162b2 i mRNA-1273 u sprječavanju infekcija, hospitalizacija i smrti SARS-CoV-2.

Ključ simulacije ciljanog ispitivanja je postavljanje „vremena nula“, vremenske točke u kojoj se procjenjuje podobnost sudionika, dodjeljuje liječenje i započinje praćenje. U studiji cjepiva protiv Covid-19 Sveučilišta Virginia, vrijeme nula definirano je kao datum prve doze cjepiva. Ujedinjavanje vremena za utvrđivanje podobnosti, dodjeljivanje liječenja i početak praćenja s vremenom nula smanjuje važne izvore pristranosti, posebno pristranost besmrtnog vremena u određivanju strategija liječenja nakon početka praćenja i pristranost odabira u početku praćenja nakon dodjeljivanja liječenja. U Sveučilištu Virginia
U studiji cjepiva protiv Covida-19, ako su sudionici bili dodijeljeni skupini za liječenje za analizu na temelju kada su primili drugu dozu cjepiva, a praćenje je započelo u vrijeme prve doze cjepiva, postojala je pristranost koja nije povezana s vremenom smrti; Ako je skupina za liječenje dodijeljena u vrijeme prve doze cjepiva, a praćenje započinje u vrijeme druge doze cjepiva, nastaje pristranost odabira jer će biti uključeni samo oni koji su primili dvije doze cjepiva.

Simulacije ciljanih ispitivanja također pomažu u izbjegavanju situacija u kojima terapijski učinci nisu jasno definirani, što je česta poteškoća u opservacijskim studijama. U studiji cjepiva protiv Covid-19 koju je proveo VA, istraživači su uparili sudionike na temelju početnih karakteristika i procijenili učinkovitost liječenja na temelju razlika u riziku ishoda nakon 24 tjedna. Ovaj pristup eksplicitno definira procjene učinkovitosti kao razlike u ishodima Covid-19 između cijepljenih populacija s uravnoteženim početnim značajkama, slično procjenama učinkovitosti RCT-a za isti problem. Kao što autori studije ističu, usporedba ishoda dvaju sličnih cjepiva može biti manje pod utjecajem zbunjujućih čimbenika nego usporedba ishoda cijepljenih i necijepljenih osoba.

Čak i ako se elementi uspješno usklade s RCTS-om, valjanost studije koja koristi okvir simulacije ciljanog ispitivanja ovisi o odabiru pretpostavki, metodama dizajna i analize te kvaliteti temeljnih podataka. Iako valjanost rezultata RCT-a također ovisi o kvaliteti dizajna i analize, rezultati opservacijskih studija također su ugroženi zbunjujućim čimbenicima. Kao nerandomizirane studije, opservacijske studije nisu imune na zbunjujuće čimbenike poput RCTS-a, a sudionici i kliničari nisu slijepi, što može utjecati na procjenu ishoda i rezultate studije. U studiji cjepiva VA Covid-19, istraživači su koristili pristup uparivanja kako bi uravnotežili raspodjelu osnovnih karakteristika dviju skupina sudionika, uključujući dob, spol, etničku pripadnost i stupanj urbanizacije u kojem su živjeli. Razlike u raspodjeli drugih karakteristika, poput zanimanja, također mogu biti povezane s rizikom od infekcije Covid-19 i bit će rezidualni zbunjujući čimbenici.

Mnoge studije koje koriste metode simulacije ciljanih ispitivanja koriste „podatke iz stvarnog svijeta“ (RWD), poput podataka iz elektroničkih zdravstvenih kartona (EHR). Prednosti RWD-a uključuju pravovremenost, skalabilnost i odražavanje obrazaca liječenja u konvencionalnoj skrbi, ali se moraju odmjeriti s problemima kvalitete podataka, uključujući nedostajuće podatke, netočnu i nedosljednu identifikaciju i definiciju karakteristika i ishoda sudionika, nedosljednu primjenu liječenja, različitu učestalost procjena praćenja i gubitak pristupa zbog prijenosa sudionika između različitih zdravstvenih sustava. Studija VA koristila je podatke iz jednog EHR-a, što je ublažilo našu zabrinutost zbog nedosljednosti podataka. Međutim, nepotpuna potvrda i dokumentiranje pokazatelja, uključujući komorbiditete i ishode, ostaje rizik.
Odabir sudionika u analitičkim uzorcima često se temelji na retrospektivnim podacima, što može dovesti do pristranosti odabira isključivanjem ljudi kojima nedostaju početni podaci. Iako ovi problemi nisu jedinstveni za opservacijske studije, oni su izvori rezidualne pristranosti koju simulacije ciljanih ispitivanja ne mogu izravno riješiti. Osim toga, opservacijske studije često nisu unaprijed registrirane, što pogoršava probleme poput osjetljivosti dizajna i pristranosti objavljivanja. Budući da različiti izvori podataka, dizajni i metode analize mogu dati vrlo različite rezultate, dizajn studije, metoda analize i osnova odabira izvora podataka moraju biti unaprijed određeni.

Postoje smjernice za provođenje i izvještavanje o studijama korištenjem okvira simulacije ciljanog ispitivanja koje poboljšavaju kvalitetu studije i osiguravaju da je izvješće dovoljno detaljno da ga čitatelj može kritički procijeniti. Prvo, istraživački protokoli i SAP trebaju biti pripremljeni unaprijed prije analize podataka. SAP treba uključivati ​​detaljne statističke metode za rješavanje pristranosti zbog zbunjujućih čimbenika, kao i analize osjetljivosti za procjenu robusnosti rezultata u odnosu na glavne izvore pristranosti poput zbunjujućih čimbenika i nedostajućih podataka.

U odjeljcima o naslovu, sažetku i metodama treba jasno navesti da je dizajn studije opservacijska studija kako bi se izbjegla zabuna s RCTS-om, te treba razlikovati opservacijske studije koje su provedene od hipotetskih ispitivanja koja se pokušavaju simulirati. Istraživač treba navesti mjere kvalitete kao što su izvor podataka, pouzdanost i valjanost elemenata podataka te, ako je moguće, navesti druge objavljene studije koje koriste izvor podataka. Istraživač također treba dati tablicu u kojoj su navedeni elementi dizajna ciljanog ispitivanja i njegove opservacijske simulacije, kao i jasnu naznaku kada utvrditi podobnost, započeti praćenje i dodijeliti liječenje.
U studijama koje koriste simulacije ciljanih ispitivanja, gdje se strategija liječenja ne može odrediti na početku (kao što su studije o trajanju liječenja ili korištenju kombiniranih terapija), treba opisati rješavanje pristranosti koja nije povezana s vremenom smrti. Istraživači bi trebali izvijestiti o smislenim analizama osjetljivosti kako bi procijenili robusnost rezultata studije na ključne izvore pristranosti, uključujući kvantificiranje potencijalnog utjecaja neupadljivih čimbenika koji zbunjuju i istraživanje promjena u ishodima kada su ključni elementi dizajna drugačije postavljeni. Korištenje ishoda negativne kontrole (ishodi koji nisu snažno povezani s izloženošću zabrinutosti) također može pomoći u kvantificiranju rezidualne pristranosti.

Iako opservacijske studije mogu analizirati probleme koje možda nije moguće provesti RCTS-om i mogu iskoristiti RWD, opservacijske studije također imaju mnogo potencijalnih izvora pristranosti. Okvir simulacije ciljanog ispitivanja pokušava se pozabaviti nekim od tih pristranosti, ali se mora pažljivo simulirati i izvijestiti. Budući da zbunjujući faktori mogu dovesti do pristranosti, moraju se provesti analize osjetljivosti kako bi se procijenila robusnost rezultata u odnosu na neopažene zbunjujuće faktore, a rezultati se moraju interpretirati kako bi se uzele u obzir promjene u rezultatima kada se postave druge pretpostavke o zbunjujućim faktorima. Okvir simulacije ciljanog ispitivanja, ako se rigorozno provodi, može biti korisna metoda za sustavno postavljanje dizajna opservacijskih studija, ali nije čarobni štapić.