vijesti

U sjeni pandemije Covid-19, globalno javno zdravstvo suočava se s neviđenim izazovima. Međutim, upravo u takvoj krizi znanost i tehnologija pokazale su svoj ogroman potencijal i moć. Od izbijanja epidemije, globalna znanstvena zajednica i vlade blisko su surađivale kako bi potaknule brzi razvoj i promociju cjepiva, postižući izvanredne rezultate. Međutim, problemi poput neravnomjerne distribucije cjepiva i nedovoljne spremnosti javnosti za cijepljenje i dalje muče globalnu borbu protiv pandemije.

Prije pandemije Covid-19, gripa iz 1918. bila je najteža epidemija zarazne bolesti u povijesti SAD-a, a broj smrtnih slučajeva uzrokovan ovom pandemijom Covid-19 bio je gotovo dvostruko veći od gripe iz 1918. Pandemija Covid-19 potaknula je izvanredan napredak u području cjepiva, osiguravajući sigurna i učinkovita cjepiva za čovječanstvo i pokazujući sposobnost medicinske zajednice da brzo reagira na velike izazove suočene s hitnim potrebama javnog zdravstva. Zabrinjavajuće je da postoji krhko stanje na nacionalnom i globalnom području cjepiva, uključujući pitanja vezana uz distribuciju i primjenu cjepiva. Treće iskustvo je da su partnerstva između privatnih poduzeća, vlada i akademske zajednice ključna za promicanje brzog razvoja cjepiva protiv Covid-19 prve generacije. Na temelju ovih naučenih lekcija, Uprava za napredna biomedicinska istraživanja i razvoj (BARDA) traži podršku za razvoj nove generacije poboljšanih cjepiva.

Projekt NextGen je inicijativa vrijedna 5 milijardi dolara koju financira Ministarstvo zdravstva i socijalnih usluga, a čiji je cilj razvoj sljedeće generacije zdravstvenih rješenja za Covid-19. Ovaj plan podržat će dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja faze 2b kako bi se procijenila sigurnost, učinkovitost i imunogenost eksperimentalnih cjepiva u odnosu na odobrena cjepiva u različitim etničkim i rasnim populacijama. Očekujemo da će ove platforme cjepiva biti primjenjive i na druga cjepiva protiv zaraznih bolesti, omogućujući im brz odgovor na buduće prijetnje zdravlju i sigurnosti. Ovi eksperimenti uključivat će višestruka razmatranja.

Glavna završna točka predloženog kliničkog ispitivanja faze 2b je poboljšanje učinkovitosti cjepiva od preko 30% tijekom 12-mjesečnog razdoblja promatranja u usporedbi s već odobrenim cjepivima. Istraživači će procijeniti učinkovitost novog cjepiva na temelju njegovog zaštitnog učinka protiv simptomatskog Covida-19; Osim toga, kao sekundarna završna točka, sudionici će se samotestirati brisovima nosa tjedno kako bi dobili podatke o asimptomatskim infekcijama. Cjepiva koja su trenutno dostupna u Sjedinjenim Državama temelje se na antigenima spike proteina i primjenjuju se intramuskularnom injekcijom, dok će se sljedeća generacija kandidatskih cjepiva oslanjati na raznolikiju platformu, uključujući gene spike proteina i konzerviranija područja virusnog genoma, poput gena koji kodiraju nukleokapsidu, membranu ili druge nestrukturne proteine. Nova platforma može uključivati ​​rekombinantna virusna vektorska cjepiva koja koriste vektore sa/bez mogućnosti replikacije i sadrže gene koji kodiraju strukturne i nestrukturne proteine ​​SARS-CoV-2. Cjepivo druge generacije sa samoamplificirajućom mRNA (samRNA) brzo se razvija tehnološki oblik koji se može procijeniti kao alternativno rješenje. Cjepivo samRNA kodira replikaze koje nose odabrane imunogene sekvence u lipidne nanočestice kako bi se potaknuli precizni adaptivni imunološki odgovori. Potencijalne prednosti ove platforme uključuju niže doze RNA (što može smanjiti reaktivnost), dulje trajanje imunoloških odgovora i stabilnija cjepiva na temperaturama hladnjaka.

Definicija korelacije zaštite (CoP) je specifičan adaptivni humoralni i stanični imunološki odgovor koji može pružiti zaštitu od infekcije ili ponovne infekcije specifičnim patogenima. Ispitivanje faze 2b procijenit će potencijalne CoP-ove cjepiva protiv Covid-19. Za mnoge viruse, uključujući koronaviruse, određivanje CoP-a oduvijek je bio izazov jer više komponenti imunološkog odgovora djeluje zajedno kako bi inaktiviralo virus, uključujući neutralizirajuća i neneutralizirajuća antitijela (kao što su aglutinacijska antitijela, precipitacijska antitijela ili antitijela za fiksaciju komplementa), izotipska antitijela, CD4+ i CD8+ T stanice, efektorsku funkciju Fc antitijela i memorijske stanice. Složenije, uloga ovih komponenti u otporu prema SARS-CoV-2 može varirati ovisno o anatomskom mjestu (kao što su cirkulacija, tkivo ili površina respiratorne sluznice) i razmatranoj krajnjoj točki (kao što je asimptomatska infekcija, simptomatska infekcija ili teška bolest).

Iako je identificiranje CoP-a i dalje izazovno, rezultati ispitivanja cjepiva prije odobrenja mogu pomoći u kvantificiranju odnosa između razine neutralizirajućih antitijela u cirkulaciji i učinkovitosti cjepiva. Identificirajte nekoliko prednosti CoP-a. Sveobuhvatni CoP može učiniti studije imunološkog premošćivanja na novim platformama cjepiva bržim i isplativijim od velikih placebom kontroliranih ispitivanja te pomoći u procjeni zaštitne sposobnosti cjepiva populacija koje nisu uključene u ispitivanja učinkovitosti cjepiva, poput djece. Određivanje CoP-a također može procijeniti trajanje imuniteta nakon infekcije novim sojevima ili cijepljenja protiv novih sojeva i pomoći u određivanju kada su potrebna docjepljivanja.

Prva varijanta Omicrona pojavila se u studenom 2021. U usporedbi s izvornim sojem, ima zamijenjeno otprilike 30 aminokiselina (uključujući 15 aminokiselina u šiljastom proteinu) te je stoga označena kao varijanta koja izaziva zabrinutost. U prethodnoj epidemiji uzrokovanoj višestrukim varijantama COVID-19 kao što su alfa, beta, delta i kappa, neutralizirajuća aktivnost antitijela proizvedenih infekcijom ili cijepljenjem protiv varijante Omikjon bila je smanjena, što je dovelo do toga da Omikjon globalno zamijeni delta virus u roku od nekoliko tjedana. Iako se sposobnost replikacije Omicrona u stanicama donjeg dišnog sustava smanjila u usporedbi s ranim sojevima, to je u početku dovelo do naglog porasta stope infekcije. Naknadna evolucija varijante Omicrona postupno je povećala njegovu sposobnost izbjegavanja postojećih neutralizirajućih antitijela, a povećala se i njegova aktivnost vezanja na receptore enzima za pretvorbu angiotenzina 2 (ACE2), što je dovelo do povećanja stope prijenosa. Međutim, ozbiljno opterećenje ovim sojevima (uključujući potomke JN.1 BA.2.86) relativno je nisko. Nehumoralni imunitet može biti razlog manje težine bolesti u usporedbi s prethodnim prijenosima. Preživljavanje pacijenata s Covidom-19 koji nisu proizveli neutralizirajuća antitijela (poput onih s nedostatkom B-stanica induciranim liječenjem) dodatno naglašava važnost staničnog imuniteta.

Ova opažanja ukazuju na to da su antigenski specifične memorijske T stanice manje pogođene mutacijama šiljastog proteina u mutantnim sojevima u usporedbi s antitijelima. Čini se da memorijske T stanice mogu prepoznati visoko konzervirane peptidne epitope na domenama vezanja receptora šiljastog proteina i drugim virusno kodiranim strukturnim i nestrukturnim proteinima. Ovo otkriće moglo bi objasniti zašto mutirani sojevi s nižom osjetljivošću na postojeća neutralizirajuća antitijela mogu biti povezani s blažom bolešću i ukazati na potrebu poboljšanja detekcije imunoloških odgovora posredovanih T stanicama.

Gornji dišni put je prva točka kontakta i ulaska respiratornih virusa poput koronavirusa (nosni epitel bogat je ACE2 receptorima), gdje se javljaju i urođeni i adaptivni imunološki odgovori. Trenutno dostupna intramuskularna cjepiva imaju ograničenu sposobnost izazivanja snažnih mukoznih imunoloških odgovora. U populacijama s visokim stopama cijepljenja, kontinuirana prevalencija varijantnog soja može vršiti selektivni pritisak na varijantni soj, povećavajući vjerojatnost imunološkog bijega. Mukozna cjepiva mogu stimulirati i lokalne respiratorne mukozne imunološke odgovore i sistemske imunološke odgovore, ograničavajući prijenos u zajednici i čineći ih idealnim cjepivom. Drugi putevi cijepljenja uključuju intradermalni (mikročipni flaster), oralni (tableta), intranazalni (sprej ili kap) ili inhalacijski (aerosol). Pojava cjepiva bez igle može smanjiti oklijevanje prema cjepivima i povećati njihovo prihvaćanje. Bez obzira na odabrani pristup, pojednostavljenje cijepljenja smanjit će opterećenje zdravstvenih radnika, čime će se poboljšati dostupnost cjepiva i olakšati buduće mjere odgovora na pandemiju, posebno kada je potrebno provesti programe cijepljenja velikih razmjera. Učinkovitost jednokratne doze cjepiva s enterički obloženim, temperaturno stabilnim tabletama cjepiva i intranazalnim cjepivima bit će procijenjena procjenom antigen-specifičnih IgA odgovora u gastrointestinalnom i respiratornom traktu.

U kliničkim ispitivanjima faze 2b, pažljivo praćenje sigurnosti sudionika jednako je važno kao i poboljšanje učinkovitosti cjepiva. Sustavno ćemo prikupljati i analizirati sigurnosne podatke. Iako je sigurnost cjepiva protiv Covid-19 dobro dokazana, nuspojave se mogu pojaviti nakon bilo kojeg cijepljenja. U ispitivanju NextGen, otprilike 10 000 sudionika podvrgnut će se procjeni rizika od nuspojava i bit će nasumično raspoređeni u skupinu koja prima ili pokusno cjepivo ili odobreno cjepivo u omjeru 1:1. Detaljna procjena lokalnih i sistemskih nuspojava pružit će važne informacije, uključujući učestalost komplikacija poput miokarditisa ili perikarditisa.

Ozbiljan izazov s kojim se suočavaju proizvođači cjepiva je potreba održavanja sposobnosti brzog odgovora; proizvođači moraju biti u mogućnosti proizvesti stotine milijuna doza cjepiva unutar 100 dana od izbijanja epidemije, što je također cilj koji je postavila vlada. Kako pandemija slabi i približava se pandemijski prekid, potražnja za cjepivima će naglo opasti, a proizvođači će se suočiti s izazovima vezanim uz očuvanje lanaca opskrbe, osnovnih materijala (enzima, lipida, pufera i nukleotida) te mogućnosti punjenja i obrade. Trenutno je potražnja za cjepivima protiv Covid-19 u društvu niža od potražnje u 2021. godini, ali proizvodne procese koji djeluju u mjerilu manjem od „pandemije punog opsega“ još uvijek treba validirati regulatorna tijela. Daljnji klinički razvoj također zahtijeva validaciju regulatornih tijela, što može uključivati ​​studije konzistentnosti među serijama i naknadne planove učinkovitosti faze 3. Ako rezultati planiranog ispitivanja faze 2b budu optimistični, to će uvelike smanjiti povezane rizike provođenja ispitivanja faze 3 i potaknuti privatna ulaganja u takva ispitivanja, čime bi se potencijalno postigao komercijalni razvoj.

Trajanje trenutne epidemijske stanke još uvijek nije poznato, ali nedavna iskustva sugeriraju da se to razdoblje ne smije protraćiti. Ovo razdoblje pružilo nam je priliku da proširimo razumijevanje ljudi o imunologiji cjepiva i obnovimo povjerenje u cjepiva za što više ljudi.