Sezonske epidemije gripe uzrokuju između 290 000 i 650 000 smrtnih slučajeva povezanih s respiratornim bolestima diljem svijeta svake godine. Zemlja ove zime doživljava ozbiljnu pandemiju gripe nakon završetka pandemije COVID-19. Cjepivo protiv gripe najučinkovitiji je način sprječavanja gripe, ali tradicionalno cjepivo protiv gripe temeljeno na kulturi pilećih embrija ima neke nedostatke, poput imunogene varijacije, ograničenja proizvodnje i tako dalje.
Pojava rekombinantnog cjepiva protiv gripe dobivenog genskim inženjerstvom HA proteina može riješiti nedostatke tradicionalnog cjepiva protiv pilećih embrija. Trenutno, Američki savjetodavni odbor za imunizacijsku praksu (ACIP) preporučuje visoke doze rekombinantnog cjepiva protiv gripe za odrasle osobe ≥65 godina. Međutim, za osobe mlađe od 65 godina, ACIP ne preporučuje nijedno cjepivo protiv gripe primjereno dobi kao prioritet zbog nedostatka izravnih usporedbi između različitih vrsta cjepiva.
Kvadrivalentno rekombinantno hemaglutininsko (HA) genetski modificirano cjepivo protiv gripe (RIV4) odobreno je za stavljanje u promet u nekoliko zemalja od 2016. godine i trenutno je glavno rekombinantno cjepivo protiv gripe koje se koristi. RIV4 se proizvodi korištenjem platforme tehnologije rekombinantnih proteina, koja može prevladati nedostatke tradicionalne proizvodnje inaktiviranih cjepiva ograničene opskrbom pilećih embrija. Štoviše, ova platforma ima kraći proizvodni ciklus, pogodnija je za pravovremenu zamjenu kandidatskih sojeva cjepiva i može izbjeći adaptivne mutacije koje se mogu pojaviti u procesu proizvodnje virusnih sojeva, a koje mogu utjecati na zaštitni učinak gotovih cjepiva. Karen Midthun, tadašnja direktorica Centra za pregled i istraživanje bioloških lijekova pri Američkoj agenciji za hranu i lijekove (FDA), komentirala je da „pojava rekombinantnih cjepiva protiv gripe predstavlja tehnološki napredak u proizvodnji cjepiva protiv gripe... To pruža potencijal za brži početak proizvodnje cjepiva u slučaju izbijanja epidemije“ [1]. Osim toga, RIV4 sadrži tri puta više proteina hemaglutinina od standardne doze konvencionalnog cjepiva protiv gripe, koje ima jaču imunogenost [2]. Postojeće studije pokazale su da RIV4 pruža veću zaštitu od standardne doze cjepiva protiv gripe kod starijih osoba, a potrebni su potpuniji dokazi za usporedbu ta dva cjepiva kod mlađih populacija.
Dana 14. prosinca 2023., New England Journal of Medicine (NEJM) objavio je studiju Amber Hsiao i suradnika, Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, SAD. Studija je studija iz stvarnog svijeta koja je koristila populacijski randomizirani pristup za procjenu zaštitnog učinka RIV4 u odnosu na kvadrivalentno standardno dozirano inaktivirano cjepivo protiv gripe (SD-IIV4) kod osoba mlađih od 65 godina tijekom dvije sezone gripe od 2018. do 2020.
Ovisno o području usluge i veličini ustanove KPNC, ustanove su nasumično raspoređene u skupinu A ili skupinu B (Slika 1), gdje je skupina A primila RIV4 u prvom tjednu, skupina B primila SD-IIV4 u prvom tjednu, a zatim je svaka ustanova naizmjenično primala dva cjepiva tjedno do kraja tekuće sezone gripe. Primarni cilj studije bili su PCR-om potvrđeni slučajevi gripe, a sekundarni ciljevi uključivali su gripu A, gripu B i hospitalizacije povezane s gripom. Liječnici u svakoj ustanovi provode PCR testove na gripu po vlastitom nahođenju, na temelju kliničke slike pacijenta, te dobivaju informacije o dijagnozi, laboratorijskim ispitivanjima i cijepljenju za hospitalizirane i ambulantne pacijente putem elektroničkih medicinskih kartona.
Studija je obuhvatila odrasle osobe u dobi od 18 do 64 godine, pri čemu je primarna analizirana dobna skupina bila skupina od 50 do 64 godine. Rezultati su pokazali da je relativni zaštitni učinak (rVE) RIV4 u usporedbi sa SD-IIV4 protiv PCR-potvrđene influence bio 15,3% (95% CI, 5,9-23,8) kod osoba u dobi od 50 do 64 godine. Relativna zaštita protiv influence A bila je 15,7% (95% CI, 6,0-24,5). Nije pokazan statistički značajan relativni zaštitni učinak za influencu B ili hospitalizacije povezane s influencom. Osim toga, eksplorativne analize pokazale su da je kod osoba u dobi od 18 do 49 godina, i za influencu (rVE, 10,8%; 95% CI, 6,6-14,7) ili za influencu A (rVE, 10,2%; 95% CI, 1,4-18,2), RIV4 pokazao bolju zaštitu od SD-IIV4.
Prethodno randomizirano, dvostruko slijepo, pozitivno kontrolirano kliničko ispitivanje učinkovitosti pokazalo je da RIV4 ima bolju zaštitu od SD-IIV4 kod osoba u dobi od 50 i više godina (rVE, 30%; 95% CI, 10~47) [3]. Ova studija još jednom pokazuje, kroz podatke iz stvarnog svijeta velikih razmjera, da rekombinantna cjepiva protiv gripe pružaju bolju zaštitu od tradicionalnih inaktiviranih cjepiva i nadopunjuje dokaze da RIV4 također pruža bolju zaštitu kod mlađih populacija. Studija je analizirala incidenciju infekcije respiratornim sincicijskim virusom (RSV) u obje skupine (infekcija RSV-om trebala bi biti usporediva u obje skupine jer cjepivo protiv gripe ne sprječava infekciju RSV-om), isključila druge zbunjujuće čimbenike i provjerila robusnost rezultata putem višestrukih analiza osjetljivosti.
Nova metoda randomiziranog dizajna grupa usvojena u ovoj studiji, posebno naizmjenično cijepljenje eksperimentalnim cjepivom i kontrolnim cjepivom na tjednoj bazi, bolje je uravnotežila interferirajuće čimbenike između dvije skupine. Međutim, zbog složenosti dizajna, zahtjevi za provedbu istraživanja su veći. U ovoj studiji, nedovoljna zaliha rekombinantnog cjepiva protiv gripe rezultirala je većim brojem ljudi koji su trebali primiti RIV4 koji su primili SD-IIV4, što je rezultiralo većom razlikom u broju sudionika između dvije skupine i mogućim rizikom od pristranosti. Osim toga, studija je izvorno planirana za provođenje od 2018. do 2021., a pojava COVID-19 i njegove mjere prevencije i kontrole utjecale su i na studiju i na intenzitet epidemije gripe, uključujući skraćivanje sezone gripe 2019.-2020. i izostanak sezone gripe 2020.-2021. Dostupni su podaci samo iz dvije „abnormalne“ sezone gripe od 2018. do 2020., stoga je potrebno više istraživanja kako bi se procijenilo jesu li ovi nalazi točni tijekom više sezona, različitih cirkulirajućih sojeva i komponenti cjepiva.
Sveukupno, ova studija dodatno dokazuje izvedivost primjene rekombinantnih genetski modificiranih cjepiva u području cjepiva protiv gripe, a također postavlja čvrste tehničke temelje za buduća istraživanja i razvoj inovativnih cjepiva protiv gripe. Tehnološka platforma rekombinantnog genetski modificiranog cjepiva ne ovisi o pilećim embrijima i ima prednosti kratkog proizvodnog ciklusa i visoke stabilnosti proizvodnje. Međutim, u usporedbi s tradicionalnim inaktiviranim cjepivima protiv gripe, nema značajnu prednost u zaštiti i teško je riješiti fenomen imunološkog bijega uzrokovan visoko mutiranim virusima gripe iz korijena. Slično tradicionalnim cjepivima protiv gripe, predviđanje sojeva i zamjena antigena potrebni su svake godine.
S obzirom na pojavu varijanti influence, i dalje bismo trebali obratiti pozornost na razvoj univerzalnih cjepiva protiv influence u budućnosti. Razvoj univerzalnog cjepiva protiv influence trebao bi postupno proširiti opseg zaštite od virusnih sojeva i na kraju postići učinkovitu zaštitu od svih sojeva u različitim godinama. Stoga bismo u budućnosti trebali nastaviti promovirati dizajn imunogena širokog spektra temeljenog na HA proteinu, usredotočiti se na NA, još jedan površinski protein virusa influence, kao ključnu metu cjepiva i usredotočiti se na puteve tehnologije respiratorne imunizacije koji su povoljniji u poticanju višedimenzionalnih zaštitnih odgovora, uključujući lokalni stanični imunitet (kao što su cjepivo u spreju za nos, cjepivo u suhom prahu za inhalaciju itd.). Nastaviti promovirati istraživanje mRNA cjepiva, nosačkih cjepiva, novih adjuvanata i drugih tehničkih platformi te ostvariti razvoj idealnih univerzalnih cjepiva protiv influence koja „reagiraju na sve promjene bez promjena“.
Vrijeme objave: 16. prosinca 2023.