vijesti

Nozokomijalna pneumonija je najčešća i najozbiljnija nozokomijalna infekcija, od čega ventilator-povezana pneumonija (VAP) čini 40%. VAP uzrokovana refraktornim patogenima i dalje je težak klinički problem. Godinama smjernice preporučuju niz intervencija (poput ciljane sedacije, elevacije glave) za sprječavanje VAP-a, ali VAP se javlja u do 40% pacijenata s trahealnom intubacijom, što rezultira duljim boravkom u bolnici, povećanom upotrebom antibiotika i smrću. Ljudi uvijek traže učinkovitije preventivne mjere.

Pneumonija povezana s ventilatorom (VAP) je novi oblik pneumonije koja se razvija 48 sati nakon trahealne intubacije i najčešća je i najsmrtonosnija nozokomijalna infekcija na jedinici intenzivnog liječenja (JIL). Smjernice Američkog društva za zarazne bolesti iz 2016. godine razlikuju VAP od definicije bolničke pneumonije (HAP) (HAP se odnosi samo na pneumoniju koja se javlja nakon hospitalizacije bez trahealne cijevi i nije povezana s mehaničkom ventilacijom; VAP je pneumonija nakon trahealne intubacije i mehaničke ventilacije), a Europsko društvo i Kina smatraju da je VAP još uvijek posebna vrsta HAP-a [1-3].

Kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, incidencija VAP-a kreće se od 9% do 27%, stopa smrtnosti procjenjuje se na 13%, a može dovesti do povećane sistemske upotrebe antibiotika, produljene mehaničke ventilacije, produljenog boravka na intenzivnoj njezi i povećanih troškova [4-6]. HAP/VAP kod pacijenata bez imunodeficijencije obično je uzrokovan bakterijskom infekcijom, a distribucija uobičajenih patogena i njihove karakteristike otpornosti variraju ovisno o regiji, klasi bolnice, populaciji pacijenata i izloženosti antibioticima te se mijenjaju tijekom vremena. Pseudomonas aeruginosa dominirao je patogenima povezanim s VAP-om u Europi i Americi, dok je u tercijarnim bolnicama u Kini izolirano više Acinetobacter baumannii. Trećina do polovica svih smrtnih slučajeva povezanih s VAP-om izravno su uzrokovane infekcijom, pri čemu je stopa smrtnosti slučajeva uzrokovanih Pseudomonas aeruginosa i acinetobacterom veća [7,8].

Zbog jake heterogenosti VAP-a, dijagnostička specifičnost njegovih kliničkih manifestacija, slikovnih i laboratorijskih testova je niska, a raspon diferencijalne dijagnoze je širok, što otežava pravovremenu dijagnozu VAP-a. Istodobno, bakterijska rezistencija predstavlja ozbiljan izazov za liječenje VAP-a. Procjenjuje se da je rizik od razvoja VAP-a 3%/dan tijekom prvih 5 dana korištenja mehaničke ventilacije, 2%/dan između 5 i 10 dana te 1%/dan tijekom ostatka vremena. Vrhunska incidencija općenito se javlja nakon 7 dana ventilacije, tako da postoji prozor u kojem se infekcija može rano spriječiti [9,10]. Mnoge su studije proučavale prevenciju VAP-a, ali unatoč desetljećima istraživanja i pokušaja sprječavanja VAP-a (kao što je izbjegavanje intubacije, sprječavanje ponovne intubacije, smanjenje sedacije, podizanje uzglavlja kreveta za 30° do 45° i oralna njega), čini se da se incidencija nije smanjila, a povezani medicinski teret ostaje vrlo visok.

Inhalacijski antibiotici koriste se za liječenje kroničnih infekcija dišnih putova od 1940-ih. Budući da mogu maksimizirati dostavu lijekova na ciljno mjesto infekcije (tj. dišne ​​putove) i smanjiti sistemske nuspojave, pokazali su dobru primjenu kod raznih bolesti. Inhalacijski antibiotici sada su odobreni od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) i Europske agencije za lijekove (EMA) za upotrebu kod cistične fibroze. Inhalacijski antibiotici mogu značajno smanjiti bakterijsko opterećenje i učestalost egzacerbacija kod bronhiektazija bez povećanja ukupnih nuspojava, a trenutne smjernice prepoznale su ih kao prvu liniju liječenja za pacijente s infekcijom pseudomonas aeruginosa i čestim egzacerbacijama; Inhalacijski antibiotici tijekom perioperativnog razdoblja transplantacije pluća također se mogu koristiti kao adjuvantni ili profilaktički lijekovi [11,12]. No, u američkim smjernicama za VAP iz 2016. godine, stručnjacima je nedostajalo povjerenja u učinkovitost adjuvantnih inhalacijskih antibiotika zbog nedostatka velikih randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Studija faze 3 (INHALE) objavljena 2020. također nije dala pozitivne rezultate (inhalacija amikacinom potpomognuta intravenskim antibioticima za gram-negativne bakterijske infekcije uzrokovane VAP pacijentima, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje učinkovitosti faze 3, ukupno 807 pacijenata, sistemski lijekovi + potpomognuta inhalacija amikacina tijekom 10 dana).

U tom kontekstu, tim predvođen istraživačima iz Regionalnog sveučilišnog bolničkog centra u Toursu (CHRU) u Francuskoj usvojio je drugačiju istraživačku strategiju i proveo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje učinkovitosti (AMIKINHAL) koje su pokrenuli istraživači. Inhalirani amikacin ili placebo za prevenciju VAP-a uspoređeni su u 19 jedinica intenzivne njege u Francuskoj [13].

Ukupno 847 odraslih pacijenata s invazivnom mehaničkom ventilacijom između 72 i 96 sati nasumično je raspoređeno u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala inhalaciju amikacina (N = 417,20 mg/kg idealne tjelesne težine, QD) ili inhalaciju placeba (N = 430, 0,9% ekvivalent natrijevog klorida) tijekom 3 dana. Primarni cilj istraživanja bila je prva epizoda VAP-a od početka randomiziranog raspoređivanja do 28. dana.

Rezultati ispitivanja pokazali su da je nakon 28 dana 62 pacijenta (15%) u skupini koja je primala amikacin razvilo VAP, a 95 pacijenata (22%) u skupini koja je primala placebo razvilo je VAP (ograničena prosječna razlika u preživljavanju za VAP bila je 1,5 dana; 95% CI, 0,6~2,5; P=0,004).

Što se tiče sigurnosti, sedam pacijenata (1,7%) u skupini s amikacinom i četiri pacijenta (0,9%) u skupini s placebom iskusilo je ozbiljne nuspojave povezane s ispitivanjem. Među onima koji nisu imali akutno oštećenje bubrega prilikom randomizacije, 11 pacijenata (4%) u skupini s amikacinom i 24 pacijenta (8%) u skupini s placebom imalo je akutno oštećenje bubrega 28. dana (HR, 0,47; 95% CI, 0,23~0,96).

Kliničko ispitivanje imalo je tri istaknuta aspekta. Prvo, u smislu dizajna studije, ispitivanje AMIKINHAL oslanja se na ispitivanje IASIS (randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, paralelno ispitivanje faze 2 u koje je uključeno 143 pacijenta). Za procjenu sigurnosti i učinkovitosti inhalacije amikacina-fosfomicina za sustavno liječenje gram-negativnih bakterijskih infekcija uzrokovanih VAP-om) i ispitivanje INHALE koje je završilo negativnim rezultatima, a usmjereno je na prevenciju VAP-a, te je postignuto relativno dobro. Zbog karakteristika visoke smrtnosti i dugog boravka u bolnici kod pacijenata s mehaničkom ventilacijom i VAP-om, ako inhalacija amikacina može postići značajno različite rezultate u smanjenju smrtnosti i boravka u bolnici kod ovih pacijenata, bit će vrijednija za kliničku praksu. Međutim, s obzirom na heterogenost kasnog liječenja i skrbi kod svakog pacijenta i svakog centra, postoji niz zbunjujućih čimbenika koji mogu utjecati na studiju, pa može biti teško dobiti pozitivan rezultat koji se može pripisati inhalacijskim antibioticima. Stoga uspješna klinička studija zahtijeva ne samo izvrstan dizajn studije, već i odabir odgovarajućih primarnih krajnjih točaka.

Drugo, iako se aminoglikozidni antibiotici ne preporučuju kao pojedinačni lijek u raznim smjernicama za VAP, aminoglikozidni antibiotici mogu pokriti uobičajene patogene kod VAP pacijenata (uključujući pseudomonas aeruginosa, acinetobacter itd.), a zbog njihove ograničene apsorpcije u stanicama plućnog epitela, visoke koncentracije na mjestu infekcije i niske sistemske toksičnosti. Aminoglikozidni antibiotici su široko preferirani među inhalacijskim antibioticima. Ovaj rad je u skladu sa sveobuhvatnom procjenom veličine učinka intratrahealne primjene gentamicina u malim uzorcima objavljenim ranije, što zajednički pokazuje učinak inhalacijskih aminoglikozidnih antibiotika u sprječavanju VAP-a. Također treba napomenuti da je većina placebo kontrola odabranih u ispitivanjima vezanim uz inhalacijske antibiotike fiziološka otopina. Međutim, s obzirom na to da atomizirana inhalacija fiziološke otopine sama po sebi može igrati određenu ulogu u razrjeđivanju sputuma i pomoći ekspektoransu, fiziološka otopina može uzrokovati određene smetnje u analizi rezultata studije, što treba sveobuhvatno uzeti u obzir u studiji.

Nadalje, lokalna prilagodba HAP/VAP lijekova je važna, kao i antibiotska profilaksa. Istovremeno, bez obzira na duljinu vremena intubacije, ekologija lokalnog odjela intenzivnog liječenja najvažniji je faktor rizika za infekciju bakterijama otpornim na više lijekova. Stoga bi se empirijsko liječenje trebalo što više pozivati ​​na mikrobiološke podatke lokalnih bolnica i ne smije se slijepo pozivati ​​na smjernice ili iskustva tercijarnih bolnica. Istovremeno, kritično bolesni pacijenti kojima je potrebna mehanička ventilacija često su u kombinaciji s multisistemskim bolestima, a pod kombiniranim djelovanjem više čimbenika, poput stresnog stanja, može doći i do fenomena preslušavanja crijevnih mikroba s plućima. Visoka heterogenost bolesti uzrokovana unutarnjom i vanjskom superpozicijom također određuje da je velika klinička promocija svake nove intervencije dug put.