U onkološkim istraživanjima, složene mjere ishoda, poput preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i preživljavanja bez bolesti (DFS), sve više zamjenjuju tradicionalne krajnje točke ukupnog preživljavanja (OS) i postale su ključna osnova za odobrenje lijekova od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) i Europske agencije za lijekove (EMA). Ove mjere poboljšavaju učinkovitost kliničkih ispitivanja i smanjuju troškove kombiniranjem više događaja (npr. rasta tumora, nove bolesti, smrti itd.) u jednu krajnju točku vremena do događaja, ali također stvaraju probleme.
Promjene u krajnjim točkama kliničkih ispitivanja antitumorskih lijekova
U 1970-ima, FDA je koristila objektivnu stopu odgovora (ORR) prilikom odobravanja lijekova protiv raka. Tek su 1980-ih Savjetodavni odbor za onkološke lijekove (ODAC) i FDA prepoznali da poboljšanja u preživljavanju, kvaliteti života, fizičkoj funkciji i simptomima povezanim s tumorom nisu u skladu s korelacijama ORR-a. U onkološkim kliničkim ispitivanjima, OS je bolja klinička završna točka za mjerenje izravne kliničke koristi. Ipak, ORR ostaje uobičajena alternativna klinička završna točka pri razmatranju ubrzanog odobravanja lijekova protiv raka. U ispitivanjima s jednom skupinom u bolesnika s refraktornim tumorima, ORR se također posebno smatra primarnom kliničkom završnom točkom.
Između 1990. i 1999. godine, 30 posto ispitivanja lijekova protiv raka koje je odobrila FDA koristilo je OS kao primarnu kliničku završnu točku. Kako su se ciljane terapije razvijale, mijenjale su se i primarne kliničke završne točke korištene za procjenu lijekova protiv raka. Između 2006. i 2011. godine taj je broj pao na 14,5 posto. Kako se smanjivao broj kliničkih ispitivanja s OS-om kao primarnom završnom točkom, sve je češća upotreba složenih završnih točaka poput preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i preživljavanja bez progresije bolesti (DFS). Ograničenja financiranja i vremena potiču ovu promjenu, jer OS zahtijeva dulja ispitivanja i više pacijenata nego PFS i DFS. Između 2010. i 2020. godine, 42% randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCTS) u onkologiji ima PFS kao primarnu završnu točku. 67% lijekova protiv tumora koje je odobrila FDA između 2008. i 2012. godine temeljilo se na alternativnim završnim točkama, od kojih se 31% temeljilo na PFS-u ili DFS-u. FDA sada prepoznaje kliničke koristi DFS-a i PFS-a te dopušta njihovo korištenje kao primarnih krajnjih točaka u ispitivanjima koja traže regulatorno odobrenje. FDA je također objavila da se PFS i druge alternativne krajnje točke mogu koristiti za ubrzanje odobravanja lijekova za ozbiljne ili po život opasne bolesti.
Krajnje točke će se razvijati ne samo kako se budu razvijale nove terapije, već i kako se budu poboljšavale metode snimanja i laboratorijskog testiranja. To se vidi po zamjeni kriterija Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) kriterijima RECIST za procjenu učinkovitosti kod solidnih tumora (RECIST). Kako kliničari saznaju više o tumorima, kod pacijenata koji su se nekada smatrali stabilnima u budućnosti bi se mogle otkriti mikrometastaze. U budućnosti se neke krajnje točke možda više neće primjenjivati, a mogu se pojaviti nove krajnje točke kako bi se sigurno ubrzalo odobravanje lijekova. Porast imunoterapije, na primjer, doveo je do razvoja novih smjernica za evaluaciju kao što su irRECIST i iRECIST.
Pregled kompozitnih krajnjih točaka
Kompozitni ishodi istraživanja široko se koriste u kliničkim studijama, posebno u onkologiji i kardiologiji. Kompozitni ishodi istraživanja poboljšavaju statističku snagu povećanjem broja događaja, smanjenjem potrebne veličine uzorka, vremena praćenja i financiranja.
Najčešće korišteni složeni kriterij ishoda u kardiologiji su veći neželjeni kardiovaskularni događaji (MACE). U onkologiji se PFS i DFS često koriste kao zamjene za ukupno preživljenje (OS). PFS se definira kao vrijeme od randomizacije do progresije bolesti ili smrti. Progresija solidnog tumora obično se definira prema smjernicama RECIST 1.1, uključujući prisutnost novih lezija i povećanje ciljnih lezija. Preživljenje bez događaja (EFS), DFS i preživljenje bez relapsa (RFS) također su uobičajeni složeni kriteriji ishoda. EFS se koristi u ispitivanjima neoadjuvantne terapije, a DFS se koristi u kliničkim ispitivanjima adjuvantne terapije.
Različiti učinci različitih terapija na složene krajnje točke
Izvještavanje samo o složenim ishodima također može dovesti do pretpostavke da se učinak liječenja odnosi na svaki komponentni događaj, što nije nužno točno. Ključna pretpostavka u korištenju složenih krajnjih točaka jest da će liječenje promijeniti komponente na sličan način. Međutim, učinci antitumorske terapije na varijable poput rasta primarnog tumora, metastaza i smrtnosti ponekad idu u suprotnom smjeru. Na primjer, visoko toksični lijek može smanjiti širenje tumora, ali povećati smrtnost. To je bio slučaj u BELLINI ispitivanju pacijenata s relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, gdje se PFS poboljšao, ali OS je bio niži zbog većih stopa infekcija povezanih s liječenjem.
Osim toga, postoje predklinički podaci koji sugeriraju da korištenje kemoterapije za smanjenje primarnog tumora ubrzava širenje na udaljene stanice u nekim slučajevima jer kemoterapija odabire matične stanice koje imaju veću vjerojatnost da će izazvati metastaze. Hipoteza o usmjerenosti vjerojatno neće biti validna kada postoji veliki broj događaja u složenom krajnjem cilju, kao što je slučaj s nekim definicijama preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), preživljavanja bez progresije bolesti (EFS) i preživljavanja bez progresije bolesti (DFS). Na primjer, ispitivanja terapije alogenom transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica često koriste složeni krajnji cilj koji uključuje smrt, recidiv raka i bolest presatka protiv domaćina (GVHD), poznatu kao RFS bez GVHD-a (GRFS). Terapije koje smanjuju incidenciju GVHD-a mogu povećati stopu recidiva raka i obrnuto. U ovom slučaju, GVHD i stope recidiva moraju se analizirati odvojeno kako bi se točno izmjerio omjer rizika i koristi liječenja.
Rutinsko izvještavanje o različitim stopama događaja za složene ishode osigurava da su učinci liječenja na svaku komponentu u istom smjeru; Svaka „kvalitativna heterogenost“ (tj. razlike u usmjerenosti) dovodi do neučinkovite upotrebe složenih krajnjih točaka.
EMA preporučuje „individualnu analizu pojedinačnih vrsta događaja korištenjem deskriptivnih sažetih tablica i, gdje je to primjereno, kompetitivne analize rizika kako bi se istražio utjecaj liječenja na svaki događaj“. Međutim, zbog nedovoljne statističke snage mnogih studija, značajne razlike u komponentnim događajima u složenim ishodima nisu mogle biti otkrivene.
Nedostatak transparentnosti u izvješćivanju o događajima složenih krajnjih točaka
U kardiološkim ispitivanjima uobičajena je praksa navesti incidenciju svakog komponentnog događaja (kao što su moždani udar, infarkt miokarda, hospitalizacija i smrt) zajedno sa složenim ishodom MACE-a. Međutim, za preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i druge složene ishode u onkološkim kliničkim ispitivanjima, ovaj kriterij se ne primjenjuje. Analiza 10 nedavnih studija objavljenih u pet vodećih onkoloških časopisa koje su koristile PFS kao ishod otkrila je da su samo tri (6%) prijavile smrtne slučajeve i događaje progresije bolesti; Samo je jedna studija razlikovala lokalnu progresiju od udaljenih metastaza. Osim toga, jedna je studija razlikovala lokalnu i udaljenu progresiju, ali nije navela broj smrtnih slučajeva prije nego što je bolest napredovala.
Razlozi za razlike u standardima izvješćivanja za složene krajnje točke u kardiologiji i onkologiji nisu jasni. Jedna mogućnost je da su složene krajnje točke poput preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i preživljavanja bez progresije bolesti (DFS) pokazatelji učinkovitosti. MACE je nastao iz sigurnosnih ishoda i prvi put je korišten u proučavanju komplikacija perkutane koronarne intervencije. Regulatorne agencije imaju visoke standarde za izvješćivanje o sigurnosnim rezultatima, stoga postoji potreba za detaljnom dokumentacijom štetnih događaja u kliničkim ispitivanjima. Kada se MACE široko koristio kao krajnja točka učinkovitosti, možda je postala uobičajena praksa da se navedu količine svakog događaja. Drugi razlog za različite standarde izvješćivanja je taj što se PFS smatra skupom sličnih događaja, dok se MACE smatra skupom različitih događaja (npr. moždani udar u odnosu na infarkt miokarda). Međutim, rast primarnog tumora i udaljene metastaze značajno se razlikuju, posebno u smislu kliničkog utjecaja. Sva ova objašnjenja su spekulativna, ali očito nijedno od njih ne opravdava nepotpuno izvješće. Za onkološka ispitivanja koja koriste složene krajnje točke, posebno kada je složena krajnja točka primarna krajnja točka ili se koristi u regulatorne svrhe, a kada je složena krajnja točka prisutna kao sekundarna krajnja točka, transparentno izvješćivanje o komponentnim događajima mora postati norma.
Vrijeme objave: 23. prosinca 2023.